Diät mit hohem Leucin kann Kraftstoff Brust-Krebs-Droge-Widerstand: Unerwartete Ergebnisse zeigen die Beziehung zwischen der Aminosäure Leucin und tamoxifen-Resistenz

Über ein in acht Frauen in den Vereinigten Staaten entwickelt Brustkrebs in Ihrer Lebenszeit. Die überwiegende Mehrheit dieser Krebsarten verlassen Sie sich auf das Hormon östrogen, um zu wachsen. Östrogen-rezeptor-positiven (ER -) Brustkrebs Tumoren werden Häufig behandelt mit dem Medikament tamoxifen blockiert die Wirkung des Hormons auf den tumor. Doch viele Tumoren schließlich werden resistent gegen tamoxifen, so dass der Krebs wiederkehrt oder metastasiert.

Nun, ein team von Forschern in der Krebs-Mitte in Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) hat entdeckt eine unerwartete Beziehung zwischen den Ebenen der Aminosäure Leucin und der Entwicklung von tamoxifen-Resistenz in ER-Brustkrebs. Angeführt von Senthil K. Muthuswamy, PhD, Forscher weiter identifiziert ein wichtiges protein, dass die Einfuhren von Leucin in die Zellen und moduliert die Empfindlichkeit gegenüber tamoxifen in ER-Zellen in der Labor-Einstellung. Die Ergebnisse, veröffentlicht heute in der Zeitschrift Nature, zeigen eine mögliche neue Strategie für die überwindung der Resistenz gegen endokrine Medikamenten in ER-Brustkrebs-Patientinnen.

„Patienten mit ER-Brustkrebs entwickeln, die endokrine-beständig und metastasierendem Krebs haben sehr schlechte Lebenserwartung, in der Regel weniger als fünf Jahre überleben, weil Sie haben nur begrenzte Behandlungsoptionen“, sagte Muthuswamy, Direktor der Zellbiologie-Programms und stellvertretender Direktor des Translational Research in Cancer Research Institute an BIDMC. „Unsere Ergebnisse im Labor zeigen, dass eine Verringerung Leucin Ebenen unterdrückt die proliferation der Tumorzellen, während die Erhöhung von Leucin erhöht. Zudem werden die Ergebnisse eröffnen die Möglichkeit, dass eine low-Leucin-Diät von Vorteil sein könnte für Patienten mit ER-Brustkrebs.“

Leucin ist eine der 20 Aminosäuren — die Bausteine aller Proteine in unserem Körper-und zu den 9 essentiellen Aminosäuren, die erworben werden muss über die Nahrung. Rindfleisch, Huhn, Schweinefleisch und Fisch sind alle reichen Quellen von Leucin. Denn Zellen können nicht produzieren, Leucin auf Ihre eigenen, Muthuswamy und Kollegen waren in der Lage zu testen, wie das manipulieren von Ebenen von Leucin in kultivierten Zellen in eine Schüssel mit Auswirkungen auf das Wachstum des Menschen abgeleitet-ER-Brustkrebs-Zellen. Die Forscher berichteten, dass die Verringerung Leucin Ebenen unterdrückt ER-Brustkrebs-Zellen division, während eine Verzehnfachung der Aminosäure verbessert.

„Weil Tierische Proteine haben eine höhere Menge an Leucin im Vergleich zu pflanzlichen Proteinen, diese Studie beginnt zu identifizieren, die eine Diät-intervention Strategie zu helfen, Patienten mit ER-Brustkrebszellen,“ sagte Muthuswamy. „Unsere Forschung bedeutet nicht, dass Tierische Proteine verbessern das Wachstum von Brustkrebs-Zellen — nur, dass die Senkung der Leucin Ebenen von Vorteil sein kann für Patienten mit ER-Brustkrebs.“

Überraschend, dass die Wissenschaftler auch entdeckt, dass Zellen, die induziert wurden, um eine Resistenz gegen tamoxifen erlangt die Fähigkeit, zu wachsen, trotz des niedrigen Niveaus von Leucin. Weitere Untersuchungen ergaben, dass ein protein auf der Oberfläche von Zellen, genannt SLC7A5, erforderlich für die Beförderung von Leucin in die Zelle, vorhanden ist, auf höheren Ebenen in Zellen resistent gegen tamoxifen. Die Erhöhung der Niveaus des SLC7A5 erlaubt den Zellen zu absorbieren mehr Leucin und war ausreichend, um Brustkrebs-Zellen resistent gegen tamoxifen und Hemmung SL7A5 mit chemischen inhibitor war ausreichend, um das schrumpfen ER-Tumoren in Mäusen. Muthuswamy glaubt Hemmung SLC7A5 könnte einen potenziellen therapeutischen Ansatz in der Behandlung von ER-Brustkrebs.

„Vor dieser Studie, gab es keinen Grund zu erwarten, dass eine östrogen-Biologie zu tun hat, mit Auswirkungen auf die intrazelluläre Ebenen von Leucin in der Zelle“, sagt der erste Autor, Yasuhiro Saito, PhD, research fellow in der Abteilung von Medizin und Pathologie an BIDMC. „Wir haben entdeckt eine neue Fläche von östrogen-rezeptor-Biologie, führen zu neuen Strategien, um zu helfen Patienten mit endokrinen resistenten Brustkrebs.“

Auch so, die Entdeckung ist im Einklang mit früheren berichten, was die Gesamt-Leucin-Zufuhr kann dazu führen, eine bessere metabolische Gesundheit, Muthuswamy Hinzugefügt. Verringerung der Menge an Gesamt-protein in der Diät ist bekannt, um eine Verbesserung der metabolischen Gesundheit und Langlebigkeit in nagetier-Studien. Neuere Studien in Menschen und Mäusen haben gezeigt, dass ein niedriger Leucin-Diät können bieten ähnliche Vorteile. Während protein-Beschränkung kann es schwierig machen, um den täglichen Nährstoffbedarf, eine Diät gemacht-up von low – Leucin pflanzlichen Proteinen kann eine bessere alternative für Patienten mit ER-Brustkrebs.

Im follow-up, Muthuswamy team untersucht wird, ob eine Leucin-Diät kann verhindern das Wachstum oder die Verbesserung der Reaktion auf die Therapie für ER-Brustkrebs-Zellen in Mäusen.

„Eine richtig kontrollierte klinische Studie zur Bewertung von klinischen nutzen, aktiv eine Verringerung der Leucin-Aufnahme in der Ernährung während der Behandlung für ER-Brustkrebs wird von großer Bedeutung sein, denn ein positives Ergebnis kann eine einfache intervention-Strategie, die uns helfen können, eine bessere Versorgung für Patienten mit endokrin-empfindlichen und resistenten Brustkrebs“, Muthuswamy sagte.

Neben Muthuswamy und Saito, co-Ermittler gehören John M. Asara des BIDMC; Lewyn Li, Augustin Luna, Chris Sander und Myles Brown (Dana-Farber Cancer Institute; und Etienne Coyaud und Brian Raught der Prinzessin Margaret Cancer Center und der University of Toronto.

Die Arbeit wurde unterstützt durch die Finanzierung von den Nationalen Instituten der Gesundheit (NIH) (grant 5P01CA120964), eine langfristige postdoctoral fellowship (LT000091/2014) aus dem Human Frontier Science Program und Forschung Mittel aus der Yamagata-Präfektur-Regierung und der Stadt Tsuruoka, und die Breast Cancer Research Foundation.