Drehen Sie zum schweigen Krebs-Gene wieder in Kämpfer: Targeting protein-bekannt als UHRF1 kann zur Tumorverkleinerung durch die Wiederherstellung aberrante Genregulation in Krebs-Zellen

Arbeiten mit humanen Darmkrebs-Zellen und Mäusen, die Forscher unter Leitung von Experten an der Johns Hopkins Kimmel Cancer Center sagen, Sie haben erfolgreich blockiert die Aktivität von teilen des proteins, bekannt als UHRF1 und wiederherstellen der Funktion von Hunderten von Krebs-Bekämpfung Gene, die zu „falschreguliert“ durch die Krankheit.

In einem Bericht über die Forschung, veröffentlicht online, 4. April 2019, in der Krebs-Zelle, die Forscher sagen, die Ergebnisse könnten dazu führen, eine völlig neue Strategie zur Bekämpfung ein breites Spektrum von Krebserkrankungen.

Forscher haben lange bekannt, dass die gen-Mutationen können die Ursache Krebserkrankungen. Jedoch, es wurde vor kurzem klar, dass fehlerhafte Genregulation können auch sofortige und pflegen Krebsarten, erklärt Studienleiter Stephen Baylin, M. D., Virginia und D. K. Ludwig Professor für Krebsforschung und professor für Onkologie und Medizin. Das zweite Phänomen kann auftreten durch einen Prozess bekannt als Epigenetik, in der chemischen-tags machen Sie es auf die Gene zu aktivieren oder zu deaktivieren.

Eine Art von chemischen Anhängsel, genannt eine Methylgruppe, in der Regel verstummen die Funktion von Genen, sobald es abgeschnitten auf Zellen. Krebserkrankungen Geschirr diese Art der epigenetischen regulation, wobei es zu weitgehend auszuschalten, Gene, Zellen, die normalerweise verwenden, um zu kämpfen, das entstehen oder das Wachstum von Krebszellen.

Forscher haben versucht, eine Anpassung dieser Strategie an die Behandlung von Krebs durch die Entwicklung von Medikamenten, die knock-off-methyl-Gruppen zu schalten Krebs-Gene kämpfen wieder auf. Jedoch, Baylin sagt, es ist schon eine Herausforderung, um Medikamente zu entwickeln, die robust eindringen von soliden Tumoren und effektiv entfernen methyl-Gruppen gleichzeitig. Folglich, Medikamente wie 5-azacytidine und entinostat noch nicht als wirksam erwiesen, wie die Forscher gehofft hatten, insbesondere in soliden Tumoren.

Auf der Suche nach einem neuen Weg, um Einfluss Krebs Epigenetik, Baylin und Mitarbeiter aus dem Van Andel Forschungsinstitut der Tongji Medical College in China wandte sich an UHRF1. Obwohl dieses protein war bereits bekannt, verantwortlich für das hinzufügen und verwalten von methyl-Gruppen, Baylin sagt, es hat noch nie umfassend erforscht worden als ein Weg, um block-Methylierung und machen es zu einem potentiellen Angriffspunkt.

Um besser zu verstehen, wie UHRF1 betreibt, die Forscher entwickelt ein experiment, das Ihnen erlaubt, zu blockieren einzelne Teile dieses proteins in menschlichen Darmkrebs-Zellen mit etablierten abnormale methylierungsmuster. Ihre Ergebnisse zeigten, dass zwei unterschiedliche Segmente des proteins wurden ein Dreh-und Angelpunkt helfen Zellen erhalten diese abnormalen Muster: eine heißt “ plant homeodomain (PHD) und ein weiteres SET, und die RING-Domäne zugeordnet (SRA).

Wenn die Forscher blockiert diese domains durch einfügen von Mutationen in wichtigen Regionen, tests, wie abnorme DNA-Methylierung und gen-expression betroffen waren, zeigte, daß Hunderte von Krebs-assoziierten Genen wurde demethylated, die Rückkehr zu normalen Niveaus der schützenden Aktivität. Als Ergebnis, Baylin sagt-Zellen mit blockierten PHD und SRA waren stark beeinträchtigt in Ihrer Fähigkeit sich zu teilen und zu migrieren, Prozesse, die das Markenzeichen von Krebs.

Ebenso die Arbeit mit Mäusen, in denen das menschliche Darmkrebs-Zellen implantiert wurden und gewachsen sind, fanden die Forscher, dass die Blockierung der PHD-und SRA oder die Funktion des gesamten proteins konsequent verursacht etablierten Tumoren zu schrumpfen und reduziert die Metastasierung, der Prozess, durch den die Krebszellen sich im ganzen Körper ausbreiten.

Schließlich, um einen Eindruck zu bekommen, wie UHRF1 betreibt, in die Menschen, die Forscher untersuchten Niveaus dieses proteins und der Aktivität von Genen, die dieses protein unterdrückt die durch Methylierung in Proben von Humanem Darmkrebs, die durch die chinesischen Mitarbeiter aus mehr als 300 Patienten zum Zeitpunkt der Operation. Sie fanden heraus, dass Tumoren mit einem höheren Anteil von UHRF1 hatte den unteren Ebenen von Aktivität in Krebs-Bekämpfung Gene und Umgekehrt.

Klinischen Aufzeichnungen des Patienten zeigte, dass die mehr UHRF1 ist auf erhöhte Ebenen, die schlechter Patienten insgesamt. Das heißt, in über 150 Patienten, deren Tumoren hohe UHRF1 — Ebenen vier bis 10 mal über dem Niveau in normalem Gewebe — Wiederauftreten von Tumoren nach der Operation aufgetreten ist 20 Monate zuvor und führte zu durchschnittlich zwei Jahre kürzere überlebenszeit im Vergleich mit denjenigen mit einem geringeren Gehalt an diesem protein.

Zusammen, Baylin, sagt, die Ergebnisse vorschlagen, dass die Unterdrückung dieser beiden wichtigen Domänen könnte bieten eine neue Art der Steuerung Krebserkrankungen. Er und sein team arbeiten mit einem Unternehmen einen Wirkstoff zu entwickeln, um dieses Ziel zu erreichen, entweder allein oder in Kombination mit vorhandenen Medikamenten. Da methylierungsmuster in die Hose gehen fast allgemein in der Krebstherapie, fügt er hinzu, ein solches Medikament könnte helfen gegen eine Vielzahl von Krebsarten.

„Durch die Nutzung der macht von UHRF1 wir kämpfen konnte Krebserkrankungen in einem ganz neuen Weg“, sagt senior-ersten Autor Xiangqian Kong, Ph. D.