Erfolgreiche T-Zell-engineering mit der gen-Schere: CRISPR/Cas9-veränderte T-Zellen lösen könnte Immuntherapie Probleme

Die Idee der genetisch modifizieren eines Patienten die eigenen Zellen des Immunsystems und die Bereitstellung von Ihnen gegen Infektionen und Tumoren ist die schon seit den 1980er Jahren. Aber an diesem Tag veränderte T-Zellen sind noch nicht so effektiv wie die natürlichen T-Zellen und wurden nur von begrenztem klinischen Wert. Mit dem neuen CRISPR-Cas9-gen editing-tool, die ein team an der Technischen Universität München (TUM) hat jetzt entwickelt, T-Zellen, die sehr ähnlich zu physiologischen Zellen des Immunsystems.

Es gibt zwei Formen der T-Zell-Therapie: entweder ein Empfänger empfängt Zellen von einem Spender oder der Empfänger-eigenen T-Zellen entfernt werden, die genetisch umprogrammiert in einem Labor und entfesselt gegen eine Infektion oder ein tumor im Körper. Während die erste Methode hat sich als erfolgreich erwiesen in klinischen Modellen, die Umprogrammierung der T-Zellen ist noch mit Problemen behaftet.

Ändern T-Zell-Rezeptoren

Das team unter der Leitung von Professor Dirk Busch, Direktor des Instituts für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene an der TUM, hat die erzeugte modifizierte T-Zellen für die erste Zeit, die sind sehr ähnlich wie Ihre natürlichen Gegenstücke und könnten, lösen einige dieser Probleme. So zu tun, Sie nutzte die neue CRISPR-Cas9-gen-Schere, die verwendet werden können, schneiden Sie heraus und ersetzen Segmente des Genoms.

Beide konventionellen und der neuen Methode Ziel der Schlüssel homing instrument der T-Zellen, bekannt als die T-Zell-rezeptor. Der rezeptor, der sich auf der Oberfläche der Zelle, erkennt bestimmte Antigene, die im Zusammenhang mit Krankheitserregern oder Tumorzellen, die die T-Zelle ist dann in der Lage, anzugreifen. Jeder rezeptor besteht aus zwei Molekülketten, die miteinander verbunden sind. Die genetische information für die Ketten kann genetisch modifiziert, um die Produktion neuer Rezeptoren, die in der Lage sind zu erkennen, die gewünschte antigen. Auf diese Weise ist es möglich, zu Programmieren und T-Zellen.

Gezielte Austausch mit der CRISPR-Cas9-gen-Schere

Das problem mit herkömmlichen Methoden ist, dass die genetische information für die neuen Rezeptoren nach dem Zufallsprinzip eingefügt in das Genom. Dies bedeutet, dass T-Zellen produziert werden, mit neuen und alten Rezeptoren oder Rezeptoren mit einer alten und einer neuen Kette. Als Ergebnis, werden die Zellen funktionieren nicht so effektiv wie der physiologischen T-Zellen und sind auch unterschiedlich gesteuert. Darüber hinaus besteht die Gefahr, dass die gemischte Ketten auslösen könnte gefährliche Nebenwirkungen (Graft-versus-Host-Disease, GvHD).

„Mithilfe der CRISPR-Methode, konnten wir vollständig ersetzen, die natürlichen Rezeptoren durch neue ersetzt werden, denn wir sind in der Lage, Sie in die gleiche Stelle im Genom. Darüber hinaus haben wir die Informationen ersetzt, die für beide Ketten so, dass es nicht mehr gemischt-Rezeptoren“, erläutert Kilian Schober, die ein leitender Autor der neuen Studie zusammen mit seinem Kollegen Thomas Müller.

In der Nähe von natürlichen Eigenschaften

Thomas MüMüller erklärt die Vorteile der modifizierten T-Zellen: „Sie sind viel mehr ähnlich der physiologischen T-Zellen, aber Sie können geändert werden, flexibel. Sie sind gesteuert, wie physiologische Zellen und haben die gleiche Struktur, aber in der Lage sind, gentechnisch verändert.“ Die Wissenschaftler haben gezeigt, in einem Zellkultur-Modell, das T-Zellen veränderte sich in dieser Weise Verhalten sich fast genau wie Ihre natürlichen Pendants.

„Ein weiterer Vorteil ist, dass die neue Methode ermöglicht es, mehrere T-Zellen modifiziert werden, so dass gleichzeitig sind Sie in der Lage zu erkennen, verschiedene Ziele und können in Kombination verwendet werden. Dies ist besonders interessant für die Krebstherapie, da die Tumoren sehr heterogen,“ Dirk Busch ergänzt. In der Zukunft, das team plant, zu untersuchen, die neue Zellen und Ihre Eigenschaften in präklinischen Mausmodellen, ein wichtiger Schritt in der Vorbereitung für klinische Studien mit Menschen.