Kapselung von human stem-cell-derived beta-Zellen mit immun-Abwehr-protein verlängert die Funktion und das überleben: Vorgehen kann, um Probleme behindern den Einsatz der islet-cell Transplantation

Kapselung von human stem-cell-derived beta-Zellen in Mikrokapseln mit einem protein, stößt die wichtigsten Zellen des Immunsystems wiederhergestellt Glukose-Stoffwechsel bei diabetischen Mäusen und schützte die Zellen vom Angriff des Immunsystems, verhindert die Ansammlung von entzündlichen fibrotische Gewebe, die geplagt hat, Vorherige versuche der gekapselten beta-Zellen. Ein team des Massachusetts General Hospital (MGH) – Ermittler berichtet über die Ergebnisse Ihrer Studie in der American Journal of Transplantation.

„Wenn Inselchen sind gekapselt in standard-gel-Kapseln, die entzündliche Fremdkörper-Reaktion verursacht eine zelluläre Wucherungen, ‚erstickt‘ die eingekapselten Zellen führt zu deren Versagen“, sagt führen Autor David Alagpulinsa, PhD, der MGH-Impfstoff und Immuntherapie Center. „Wir haben festgestellt, dass das mischen der immun-repellent protein CXCL12 in der Kapsel gel verhindert, dass diese überwucherung verhindern, verlängert das überleben und die Funktion der Zellen.“

Ein 2015 Studie unter der Leitung von Impfstoff und Immuntherapie Center director Mark Poznansky, MD, PhD — senior-Autor des aktuellen Berichts-beschrieben, wie CXCL12-mit Kapseln geschützte Inselchen beta-Zellen, gewonnen aus diabetischen Mäusen oder Schweinen vom Immunsystem Ablehnung nach der implantation in diabetischen Mäusen. Die gekapselten Inseln wiederhergestellt langfristige Blutzuckerkontrolle zu den Tieren, und die Anwesenheit von CXCL12 gezeigt wurde, abstoßen-T-Zellen im Zusammenhang mit der Ablehnung Prozess bei der Gewinnung regulatorischen T-Zellen, unterdrücken die Immunantwort am Ort der transplantation.

Die aktuelle Studie verwendeten insulin-produzierenden beta-Zellen generiert, die aus menschlichen pluripotenten Stammzellen, die über ein Protokoll, entwickelt von der Harvard Stem Cell Institute Ermittler der Leitung von Douglas Melton, PhD, ein co-Autor der aktuellen Studie. Diese menschlichen SC-beta-Zellen wurden gekapselt mit entweder niedriger oder hoher CXCL12 vor der Transplantation in diabetische Mäuse. Die Tiere, die nicht erhalten haben, Immunsuppressiva während der gesamten Studiendauer.

Unter Mäusen empfangen niedrig-Dosis CXCL12 Mikrokapseln, die Blutzuckerwerte normal geworden in zwei Tagen, während Tiere Hochdosis-CXCL12 Mikrokapseln nicht zu erreichen, normale Traubenzucker-Niveaus für einen Durchschnitt von sieben Tagen. Jedoch, low-dose-CXCL12 Mikrokapseln entweder gescheitert oder abgelehnt wurden von Tag 100 nach der transplantation, im Durchschnitt, während sich der SC-beta-Zellen in hoher Dosis CXCL12 Mikrokapseln überlebten und weiterhin voll funktionsfähig bis zu 154 Tage nach der transplantation, wenn das experiment abgebrochen wurde. Untersuchung von Mikrokapseln entfernt damals gefunden funktionelle SC-beta-Zellen und nahezu keine zellulären Wucherungen auf Kapseln mit hoher CXCL12-Dosen. Im Gegensatz dazu niedrig-Dosis CXCL12-Kapseln hatte erhebliche überwucherung und keine noch funktionierende SC-beta-Zellen; die größte Menge von überwucherung gesehen wurde auf die Kapseln enthalten keine CXCL12.

„Hohe Konzentrationen von CXCL12 unterstützt beta-Zell-Funktion und geschützt, sowohl gegen die Immunantwort und die ausländische Reaktion des Körpers deutlich länger als die unteren CXCL12-Konzentration“, sagt Poznansky, associate professor für Medizin an der Harvard Medical School. „Wir haben vorher erkundet die konzentrationsabhängigkeit dieses Effekts und zeigte, wie es bezogen werden kann, im Teil, zu einer differentiellen Aktivierung der spezifischen Signalwege in immun-und Entzündungszellen durch die verschiedenen Ebenen von CXCL12 oder ähnliche Proteine. Durch die konsequente Unterstützung der Juvenile Diabetes Research Foundation, wir sind derzeit die Erforschung dieses Mechanismus und der neuartige therapeutische Ansatz in großen Tiermodellen des Typ-1-diabetes.“

Alagpulinsa fügt hinzu, „im Gegensatz zu der vorherigen Studie, diese Studie nutzt die menschliche beta-Zellen, und alle Elemente sind biokompatibel, die sollten es ermöglichen, die Entwicklung einer klinischen version des Produkts. Die stem-cell-derived beta-Zellen generiert werden können in unbegrenzten Mengen sowohl aus Menschen mit und ohne Typ-1-diabetes, und CXCL12 ist ein protein, das normalerweise produziert im Pankreas-Inseln in den Körper.“

Zusammen mit Melton, co-Autoren des American Journal of Transplantation Artikel sind Jenny Cao, Riley Driscoll, Ruxandra Sirbulescu, PhD, Madeline Penson, Marinko Sremac, PhD, und Timothy Brauns, MBA, von der MGH-Impfstoff und Immuntherapie Center; James Markmann, MD, PhD, MGH Zentrum für Transplantation Services; und Elise Engquist, Harvard Stem Cell Institute.