Neues therapeutisches Ziel für die graft-vs-host-Krankheit könnte Knochenmarktransplantation sicherer

Knochenmarktransplantation (BMT) bietet Patienten mit Leukämie-und Lymphom-eine potenziell kurative Behandlung. Knochenmark vom Spender enthält gesunde Immunzellen (T-Zellen und B-Zellen), deren Aufgabe es ist zum Schutz des Körpers vor Eindringlingen. Diese Immunzellen können die Ausrichtung des Empfängers Krebs-Zellen zum Schutz vor tumor-Rezidiv.

Dieses Verfahren ist allerdings nicht ohne Risiko. T-Zellen erkennen auch die Empfänger der Gewebe als Fremd und greifen Sie an. Dieses Phänomen, bekannt als “ graft-vs-host-disease (GVHD) führen kann schwere Komplikationen nach Transplantationen deutlich zu reduzieren Ihre Lebensqualität.

Die standard-Prozedur, um zu verhindern GVHD ist zur Behandlung von Patienten mit Medikamenten unterdrücken, dass T-Zellen. Jedoch, dies macht die Patienten anfälliger für Infektionen und erhöht das Risiko von tumor-Rezidiv. Auch mit dieser Therapie 30 bis 50 Prozent der Patienten entwickeln eine akute GVHD und über 70 Prozent entwickeln gewissen Grad der chronischen GVHD.

„GVHD kann erwartet werden, treten in der Mehrzahl der transplantierten Patienten“, sagt Xue-Zhong Yu, M. D., professor von Mikrobiologie und Immunologie in der Fakultät für Medizin an der Medical University of South Carolina (MUSC) und der SmartState-Stiftungsprofessur in der Krebs-Stammzell-Biologie und-Therapie an hollings erstellt Cancer Center. „Weitere Behandlungsmöglichkeiten sind dringend erforderlich.“

Yu führte ein team von MUSC Forscher, die zeigten, dass die Ausrichtung auf das Enzym Sirt-1 geholfen, die Kontrolle GVHD in Mäusen ohne Erhöhung der tumor-Rezidiv. Sie berichten über Ihre Ergebnisse in einem Artikel online veröffentlicht 4. Dezember 2018 von Blut. Im BMT-Modelle, Mäusen erhielt eine Sirt-1-inhibitor, lebten länger und hatten eine bessere klinische scores als diejenigen, die nicht Taten. Dieser Effekt scheint zu sein, vermittelt durch T-Zellen.

„Was ist aufregend an unserer Studie ist, dass Sirt-1 reguliert die verschiedenen Untergruppen von T-Zellen anders“, sagt Yu. „Also durch die Hemmung, können wir Sie unterdrücken, T-Zellen, die dazu führen, GVHD, ohne diejenigen, die Schutz vor tumor-Rezidiv. Auch blockieren die Sirt-1 wirksam sein könnte in der Verhinderung der akuten und chronischen GVHD.“

Akuten und chronischen GVHD sehr unterschiedlich sind Krankheiten, zeichnen sich vor allem durch die Zeit des Ausbruchs und der klinischen Manifestationen. Die akute GVHD tritt während der ersten Monate nach der Transplantation, während die chronische GVHD reduziert die langfristige Lebensqualität der Patienten.

Obwohl die Behandlungsmöglichkeiten haben sich verbessert, akute GVHD, chronische GVHD, bleibt ein therapeutisches dilemma. Es bewirkt, dass weit verbreitete Narbenbildung (Fibrose) der betroffenen Organe, was zu einem Verlust der Organfunktion. In dieser Studie, Sperrung Sirt-1 zeigte eine positive Wirkung, auch nach chronische GVHD entwickelt hatten.

In der chronischen GVHD, B-Zellen aktiviert (ausgelöst zu wachsen) und differenziert (spezialisiert in Ihrer Funktion des Immunsystems). Die Sirt-1-defizienten T-Zellen eine reduzierte B-Zell-Aktivierung und Differenzierung der chronischen GVHD-Maus-Modelle.

„Dies zeigt, dass Sirt-1 spielt eine wichtige Rolle in T – und B – Zell-Interaktion im GVHD-Entwicklung“, sagt Anusara Daenthanasanmak, Ph. D., ein postdoctoral fellow in der Yu-lab, während diese Arbeit machen und ist jetzt an den Nationalen Instituten der Gesundheit. „Durch die Sperrung des Sirt-1-Aktivität, konnten wir eine mögliche Behandlung für akute und chronische GVHD.“

Yu ‚ s lab ist interessiert an der Erforschung weiter die Rolle von Sirt-1 in der regulation der B-Zellen. „B-Zellen sind entscheidend an der Pathogenese der chronischen GVHD“, sagt Yu. „Das ist immer noch eine Lücke, die wir füllen müssen.“

Obwohl der präklinischen Ergebnisse sind stark, viel muss getan werden, bevor Sie Auswirkungen auf die Patientenversorgung.

„Ich hoffe, dass ich in der Lage sein, zu übersetzen und die Ergebnisse in meinem Labor in die Klinik“, sagt Yu. „Aber zunächst weitere Studien sind erforderlich zu prüfen, die Rolle von Sirt-1 in menschlichen T-Zellen und eine menschliche Einstellung, der Beurteilung von Korrelationen bei Patienten.“