Proteine verwenden eine Schlüssel-Schloss-system an DNA zu binden: Neue Studie der Herausforderungen, die eine grundlegende Annahme, wie Proteine interagieren mit dem menschlichen Genom

Sie können denken, der DNA als eine Zeichenfolge von Buchstaben — As, Cs, Ts und Gs–, die gemeinsam buchstabieren die Informationen, die benötigt werden für den Bau und die Funktion von Zellen. Jede Zelle in Ihrem Körper teilt die gleiche DNA. So, für Zellen auf Ihre unterschiedlichen Rollen, Sie müssen in der Lage sein, ein-und ausschalten spezifischer Gene, die mit präziser Steuerung. Die Gene, die aktiv in einer Gehirn Zelle, zum Beispiel, sind anders als diejenigen, die aktiv in einer Hautzelle.

Erreicht wird dies zum Teil durch die Aktion „DNA-binding proteins“, die Verriegelung auf das menschliche Genom an bestimmten Orten zu drehen Gene an-oder ausschalten. Nun, Forscher an der Gladstone Institute der Leitung von Katherine Pollard, PhD, machte eine große Entdeckung darüber, wie diese Proteine an DNA binden.

Wissenschaftler haben traditionell dachte, dass DNA-bindende Proteine nutzen die Muster im Genom der code von As, Cs, Ts und Gs zu leiten, Sie an die richtige Stelle, mit einem gegebenen protein die Bindung an eine bestimmte Reihenfolge von Buchstaben. Aber, viele Proteine binden an mehrere verschiedene Buchstaben-Kombinationen, und zwei verschiedene Proteine kann erkennen das gleiche Muster.

Trotz dieser Vielzahl von sich überlappenden Muster, Proteine scheinen nie verwirrt darüber, wo Sie angeblich zu binden. In der neuen Studie, veröffentlicht in Cell Systems, die Gladstone Wissenschaftler haben entdeckt, dass Proteine müssen sich auf ein weiteres Indiz, um zu wissen, wo Sie zu binden: die DNA der drei-dimensionalen Form.

„Für Jahrzehnte, haben wir Schwierigkeiten zu erklären, wie Proteine finden Sie die richtigen Plätze zum binden der DNA, und wie Sie es tun, in einer bestimmten Art und Weise und ohne Bindung an den falschen Orten“, sagte Pollard, senior investigator und Direktor des Gladstone-Instituts der Data Science und Biotechnologie. „Wir vermuten, dies könnte erklärt werden durch den Aspekt der Struktur des Genoms.“

Das ist, weil der DNA-string der Buchstaben ist auch eine physische, dreidimensionale Struktur, verzog sich zu der berühmten Doppelhelix-Form und eingehüllt in eine mikroskopische Paket. Innerhalb seiner leiterähnlichen Struktur, eine Vielzahl von Wendungen, Rillen und Zwischenräume zwischen den Sprossen und an den Seiten. Pollard und Ihr team erkannte diese Varianten eine Art Schlüsselloch, wählen Sie Proteine slot-in. Wenn die Rillen auf der protein nicht mit denen übereinstimmen, die auf dem Genom, der Schlüssel passt nicht.

„Es gibt eine reiche wissenschaftliche Literatur, wie Proteine miteinander interagieren oder zu binden, um Chemikalien, und es ist immer durch eine Art Schlüssel-Schloss-Mechanismus; warum sollte Proteine die Bindung an die DNA anders sein?“, sagte Md. Abul Hassan Samee, PhD, ein postdoctoral fellow an der Gladstone wer ist der erste Autor der Studie. „Wir denken, dass die Proteine andocken, die DNA als eine 3D-Struktur, ebenso wie bei der Interaktion mit anderen Proteinen oder mit Chemikalien.“

Frühere Arbeit hatte die Möglichkeit aufgeworfen, dass die DNA-Form bietet zusätzliche Informationen zu Proteinen auf, wo Sie zu binden, aber es war unklar, wie viel Einfluss diese Formen waren. Um zu testen, Ihre Theorie, die Forscher angepasst, eine gemeinsame machine-learning-Algorithmus in der Regel verwendet, um identifizieren der Buchstaben-Sequenzen, die Proteine binden, außer Sie waren nun auf der Suche nach mustern in Form. Sie entdeckten, dass mehr als 80 Prozent der Proteine eine Bindung an eine bestimmte Form-Muster im Genom.

Die Forscher sagen, dass, obwohl die Proteine sind Häufig nicht das Lesen der alphabetische code des Genoms, die Reihenfolge der Buchstaben ist weiterhin wichtig zu diktieren, wo diese Proteine binden, sondern weil es bestimmt das Genom die Form. Neugierig, sehr unterschiedliche Brief-Sequenzen bezeichnen die gleiche Struktur, während etwas anderen Buchstaben-Sequenzen können in der Folge zu völlig anderen Strukturen.

Diese Tatsache hilft erklären, die zwei größten Geheimnisse der protein-Bindung an die DNA. Erste, Proteine, binden an mehrere verschiedene Buchstaben-Sequenzen erweisen, homing in auf dem gleichen räumlichen Muster, und zweitens, Proteine, zu teilen scheinen Buchstaben-Sequenzen sind in der Tat das anbringen auf sehr verschiedenen Formen. Was mehr ist, sind Proteine, die Häufig die Bindung an das Genom als ein paar angezogen werden, um spezifische Formen unterscheiden sich von den Formen, die Sie erkennen, wenn Sie binden allein.

Die aktuelle Arbeit fertig war mit der computer-Modellierung, so die Forscher im nächsten Schritt ist zu beweisen, Ihre Theorie mit Hilfe molekularer Experimente.

„Es wurde angenommen, dass ein Muster von As, Cs, Ts und Gs, wo ein protein, gebunden an die DNA hatte eine Besondere Form,“ sagte Pollard, der auch ein professor an der UC San Francisco und Chan Zuckerberg Biohub Ermittler. „Aber niemand angeschaut hatte, um zu sehen, ob andere Standorte verbindlich konnte Sie nicht erklären, die Muster der Buchstaben könnte die gleiche Form haben. Wenn wir zeigen können, ein Gericht, dass Proteine erkennen kann, ob eine DNA-Standort wegen seiner Form, auch wenn es nicht enthalten, die etablierten Buchstaben-Folge, ich denke, es würde sein Spiel ändern.“

In den letzten Jahren haben Wissenschaftler entdeckt, dass die meisten genetischen Mutationen, die Krankheit führen, sind nicht in den Genen selbst. Stattdessen treten Sie in den sogenannten „dunklen-DNA“ — die 99 Prozent des menschlichen Genoms aus, dass Einflüsse wie, Wann und wo Gene aktiviert oder deaktiviert. Mit Ihrer Entdeckung haben die Forscher öffnete die Tür zum Verständnis einer neuen Art von Mutationen könnte Auswirkungen auf gen-expression und, als Folge, die das funktionieren von Zellen.

„Es ist eine riesige Anstrengung, die gerade jetzt zu verstehen, wie Mutationen in diese dunkle DNA, die Krankheiten verursachen, und das ist wichtig, weil für die meisten komplexen Krankheiten, die Mehrheit der genetischen Mutationen, die außerhalb der Gene“, erklärt Samee. „Jeder schaut auf den Brief, Videosequenzen und gefragt werden, ob die Mutationen stören die Sequenzen, aber unsere Arbeit zeigt, dass Sie auch Fragen müssen, ob die mutation ist die Veränderung der Form der DNA. Sie könnte eine mutation haben, die änderungen der Buchstaben-Folge, aber wenn es ändert sich nicht die Form, es kann nicht immer ändern, die protein-Bindung.“