Sortier-protein in den Neuronen verteidigt gegen neurodegenerative Erkrankungen

Wie eine Sortier-Maschine in einer Fertigungsstraße, ein Molekül, bekannt als VPS35 erkennt und entfernt fehlerhafte Proteine von Neuronen. Und ähnlich wie in anderen Verfahren zur Qualitätskontrolle, das VPS35-system geht ein langer Weg in Richtung Schutz der Gesundheit, nach neuen Arbeit von Forschern an der Lewis Katz School of Medicine an der Temple University. Sie zeigen zum ersten mal, dass VPS35 löscht das Gehirn einen potenziell schädlichen proteins namens tau, die sonst sammelt sich und trägt zu neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich Alzheimer-Krankheit.

Die neuen Erkenntnisse wurden online veröffentlicht 9. Juli in der Fachzeitschrift Molecular Psychiatry.

„Ein großer Teil von dem, was VPS35 tut, ist, Sie zu Sortieren und zu transportieren dysfunktionale Proteine zur degradation sites“, erklärte der leitende Ermittler Domenico Praticò, MD, Scott Richards North Star Foundation Lehrstuhl für Alzheimer-Forschung, Professor in den Abteilungen von Pharmakologie und Mikrobiologie und Direktor des Alzheimer-Center an der Temple an der Lewis Katz School of Medicine (LKSOM).

Die Anhäufung von Defekten Proteinen in Nervenzellen ist ein feature, die gemeinsam von der Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, und mehrere andere neurodegenerative Bedingungen. Tau ist eines der wichtigsten Proteine in der sünderkartei in das Gehirn und verursachen Schäden in diesen Krankheiten, die Schaffung einer Bedingung beschrieben, wie tauopathy.

Frühere Arbeit durch andere Forscher hatten gezeigt, dass die Funktion von VPS35 ist verändert in Alzheimer-Krankheit und das VPS35-Aktivität verringert sich in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten. Die Beziehung zwischen VPS35-Aktivität und die tau-Akkumulation wurde weitgehend unerforscht.

„Wir fragten gezielt, ob das VPS35-system ist wichtig für das clearing von Defekten tau-Proteinen“ Dr. Praticò sagte. Um diese Frage zu beantworten, sein team untersuchten die Forscher Hirngewebe von Patienten, die entweder mit progressiven supra-nukleare Lähmung (PSP) oder Picks‘ Krankheit. Im Gegensatz zu Alzheimer-Krankheit, in der tau-Akkumulation ist Sekundär zu, dass beta-amyloid, in PSP und wählt‘ Krankheit tau ist das einzige protein zu bilden Ablagerungen im Gehirn.

Analysen haben gezeigt, dass das Gehirn von PSP-und Pick-Krankheit Patienten hatten VPS35 Ebenen wurden 50 Prozent niedriger als jene der Kontrollgruppe. Wenn der Forscher absichtlich verändert VPS35 Ebenen in den einzelnen tauopathy betroffenen Neuronen in vitro, entdeckten Sie, Sie könnten direkt die Kontrolle der tau-Akkumulation, für die erste Zeit einbezieht, VPS35 in tauopathy. Das VPS35-abhängigen Effekt auf die tau wurde vermittelt durch die Aktivität von cathepsin D, einem Enzym, das spezialisiert in protein degradation.

Dr. Praticò’s-team auch Experimente durchgeführt, bei Mäusen mit tau-Akkumulation. VPS35 downregulation dieser Tiere verschärft Gedächtnis und lernen Behinderung und war assoziiert mit einer verschlechterten motorischen Funktion. Darüber hinaus VPS35 Reduktion zu einem Verlust der synaptischen Integrität zwischen den Neuronen, in der Tiere, Gehirne, erhebliche Schäden neuronalen Kommunikation.

„Wenn tau verweilt in den Zellen, ist es sehr schlecht für die Synapsen sind die Orte, wo Neuronen sich treffen und tauschen Signale aus“, erklärt Dr. Praticò. „In die Tiere, die wir untersucht, es wurde ein 40 bis 50 Prozent Verlust in der synaptischen Konnektivität, wenn VPS35 Aktivität wurde reduziert, was dazu führte das die Typen von kognitiven und motorischen Verschlechterung, einschließlich der Verluste im Gedächtnis und Lernfähigkeit, gesehen in der menschlichen tauopathy Patienten.“

Die Entdeckung der Beteiligung von cathepsin D Schuppen zusätzliche Licht auf die Beziehung zwischen VPS35 und tau. „Ohne VPS35, cathepsin D nicht beeinträchtigt, tau, verlassen tau zu bauen, die bis in das Gehirn“, so Dr. Praticò sagte.

Dr. Praticò’s-team plant als Nächstes zu untersuchen, die Möglichkeit der Verwendung einer Droge zu setzen VPS35 wieder an die Arbeit im Kontext von neurodegenerativen Erkrankungen. „Der Ansatz wäre einzigartig. Statt sich auf ein Enzym, wie die anderen kleinen Molekülen entwickelt worden, um zu tun, würden wir auf eine tatsächliche Mechanismus, der sollte mehr lebensfähig“, sagte er.

Andere Forscher, einen Beitrag zu der Studie gehören Alana N. Vagnozzi, Jian-Guo Li, Jin Chiu, und Rebecca Warfield in der Alzheimer-Center an der Temple und der Abteilung von Pharmakologie an LKSOM; und Roshanak Razmpour und Servio H. Ramirez in der Abteilung der Pathologie und Labor-Medizin an LKSOM.

Finanziert wurde die Forschung zum Teil durch die National Institutes of Health grants AG055707 und AG056689.