Was ist das ‚Herzstück‘ von einem Herzschlag?

In der enge des Thorax chamber, ein Herz verliert seinen Rhythmus. Seine zwei oberen Kammern, die Vorhöfe, schlagen synchron mit den beiden unteren Kammern, die Ventrikel. Das daraus resultierende chaos, heißt Vorhofflimmern und ist es ein wichtiges Anliegen, weil es verhindert, dass das Herz von Pumpen effektiv und ist verbunden mit schweren Komplikationen wie Herzinsuffizienz, Demenz und eine Fünffache Zunahme der Gefahr des Schlaganfalls.

Die Laboratorien von Dr. Xander Wehrens an der Baylor College of Medicine und Dr. Stephan Lehnart an der Universität Göttingen in Deutschland macht Fortschritte in das Verständnis der molekularen Mechanismen, die hinter dieser verheerenden Rhythmus-Störung.

Was ist das ‚Herzstück‘ von einem Herzschlag?

„Auf der molekularen Ebene, calcium ist wichtig für die Aufrechterhaltung einer gesunden Herzschlag“, sagte Wehrens, professor der molekularen Physiologie und der Biophysik und der Juanita P. Quigley Stiftungsprofessur in der Kardiologie an der Baylor. „Richtige Kontraktion und Entspannung des Herzens hängt von der koordinierten Fluss von Kalzium-Ionen in und aus den einzelnen Herzmuskel-Zellen. Forschung in unserem Labor konzentriert sich auf das Verständnis, wie diese calcium-Dynamik reguliert in normalen und erkrankten Herzen.“

Kardialen Zellen speichern Kalzium in einem spezialisierten Kompartiment genannt sarkoplasmatischen Retikulum oder SR. „Auf die elektrische Ansteuerung der Zelle, Kalzium freigesetzt, diese SR Fächer die Bindung an das kontraktile system und verursacht Kontraktion,“ sagte ersten Autor Dr. Katherina M. Alsina, der war ein student während der Entwicklung dieses Projekts und ist aktuell senior project manager im Herz-Kreislauf-Forschung Institut. „Dann, das gleiche Kalzium, das veröffentlicht wurde, hat zu fließen zurück in das SR, so dass die Zelle sich entspannen können.“

Es wurde auch festgestellt, dass die Aktivitäten der SR-Kalzium-Freisetzung und-Wiederaufnahme Systeme geändert werden, die in Zellen von Patienten mit Vorhofflimmern, und dass die daraus resultierenden Mängel in Kalzium Radfahren dazu beitragen, die Pathogenese der Krankheit. Bis jetzt aber sind diese zwei Prozesse (SR-Kalzium-Freisetzung und-Wiederaufnahme), wurden vermutlich vermittelt durch verschiedene und getrennte Systeme, aber die Arbeit von Wehrens und Kollegen verändert das Modell.

Lehnart, professor für Kardiologie und Pulmologie und co-entsprechenden Autor der Studie, erklärt, dass die Forschungsergebnisse eine Verschiebung der langjährigen Paradigma, dass die SR-Kalzium-Freisetzung und-Wiederaufnahme-komplexe sind separate und diskrete funktionalen Einheiten. „Versammlungen von mehreren Proteinen, die auch als protein-komplexe, sind in der Mitte der kardialen Funktion, regulation und Krankheit. Mit einem unvoreingenommenen Strategie für die Analyse identifizierten wir einen super-Komplex mit zwei wesentlichen protein-Maschinen, einem calcium-release-Kanal und Kalzium-Wiederaufnahme-Pumpe, und fand, dass beide eigentlich geregelt, die von den gleichen molekularen Mechanismus in die Zellen des Herzens.“

Ein neues Stück des Puzzles

Als Wehrens, Alsina, Lehnart und Ihre Kollegen erforschten die molekularen Akteure in die Regulierung der SR-calcium-cycling, entdeckten Sie ein neues Stück des Puzzles, hat sich verändert das Verständnis der molekularen Mechanismen, die zu Vorhofflimmern.

Mit einem unvoreingenommenen Technik namens complexome profiling, Wehrens und Kollegen festgestellt, dass eine phosphatase der regulatorischen Untereinheit bekannt als PPP1R3A bindet sowohl die SR-Kalzium-Freisetzung und-Wiederaufnahme-komplexe, bilden eine große super-Komplex, das in atrialen Zellen von Mäusen und Menschen. Darüber hinaus eine neue imaging-Technik die sogenannte „Stimulierte Emissions-Depletion‘ (STED) super-resolution-Mikroskopie, das team visuell bestätigt, dass diese beiden komplexe sind sehr nahe beieinander.

„Mit der herkömmlichen konfokalen Mikroskopie sehen wir verschwommene Flecken, aber mit STED-wir können deutlich sehen, einzelne Moleküle und schätzen Sie die Distanz zwischen Ihnen,“ sagte Wehrens, wer ist der Direktor des Cardiovascular Research Institute. „Wir haben festgestellt, dass Komponenten der calcium-release komplexe überlappung mit den Komponenten des calcium-Wiederaufnahme-Komplex, und dass diese super-komplexe ist auch in Gewebeproben aus humanen Atrien.“

PPP1R3A scheint mindestens einer der molekularen Regulatoren, die bei der Aufrechterhaltung der Integrität dieser neu identifizierten Kalzium-handling-super-Komplex. Genetische deletion von PPP1R3A in Mäusen zu Störungen in der Bildung der super-Komplex, gefördert abnorme SR-Kalzium-cycling und eine erhöhte Anfälligkeit für Vorhofflimmern.

Darüber hinaus fanden die Forscher, dass Niveaus von PPP1R3A wurden verringert und die super-Komplex unterbrochen, in Atrien von menschlichen Patienten mit Vorhofflimmern. Diese Ergebnisse haben spannende Implikationen für die Zukunft des vorhofflimmerns Behandlungen. Als Wehrens erklärt, „eine Reduzierung in Höhe von PPP1R3A erklären kann, zwei Mängel in der calcium-Behandlung bei Vorhofflimmern, die Eröffnung der Möglichkeit der Behandlung sowohl die Mängel bei der gleichen Zeit.“

Lehnart betonte, dass diese Ergebnisse waren nur möglich durch das Zusammenwirken von mehreren Labors auf der ganzen Welt. „Unsere gemeinsame Arbeit, die entstanden ist, sich durch eigene Anstrengungen und Methoden in verschiedenen Labors, zeigt auch die Bedeutung der internationalen Zusammenarbeit zu verstehen und schließlich neue Therapien zu entwickeln, die für komplexe Erkrankungen wie Vorhofflimmern.“