Drei Studien zeigen, wie Tumoren der Kontrolle des Immunsystems zu widerstehen Strahlentherapie

Vor mehr als einem Jahrzehnt, Strahlung Onkologen bemerkt ein hübsches Phänomen: Manchmal-Strahlung verwendet, die lokal gegen einen tumor begeistern konnte das Immunsystem gegen den Krebs systemisch im ganzen Körper. Es war, als ob die Verwendung von Strahlung hatte irgendwie erwacht das Immunsystem von der Anwesenheit von Krebs. Da ist dann eine massive Bemühungen im Gange zu nutzen diesen Effekt, in der Hoffnung zu erstellen, die das systemische anti-Krebs-Aktivität durch Kombination von Bestrahlung und Immuntherapie.

Leider, „Wir haben versucht, die unzähligen Kombinationen, die mit Strahlentherapie—triple-Therapie, verschiedene gezielte Strategien—und noch können wir nicht beseitigen, die Tumoren,“ sagt Sana Karam, MD, Ph. D., investigator an der CU Cancer Center und assistant professor für Strahlentherapie und Radioonkologie an der CU School of Medicine.

Was treibt diesen Widerstand zu Strahlentherapie? In einer neuen Studie veröffentlicht in der Journal des National Cancer Institute, Karam und Kollegen zeigen, dass es eine spezielle Art von Immunzellen genannt T-regulatorischen oder Treg-Zellen. So wie der Körper hat Mechanismen, um wiederum auf das Immunsystem, hat es auch Möglichkeiten um es zu deaktivieren, und Tregs sind eine dieser Möglichkeiten, die funktionieren wie ein “ off “ schalten, hält das Immunsystem wuchert durch gesundes Gewebe.

„Tregs sind immunsuppressive Zellen, die Bremsen auf die Effektor-t-Zellen. Aber Tregs auch stop T-Zellen aus Ihre Arbeit tun, von der Tötung der Krebs-Zelle,“ Karam sagt.

In dieser Studie, mit der erste Autor Ayman Oweida, Ph. D., Strahlung allein oder Treg-depletion allein war nicht genug, um zu töten, Kopf-und Hals-Krebs-Modelle gewachsen in den Mäusen, aber zusammen bilden diese beiden Strategien resultiert in einer potenten tumor-Reduktion. Die Strategie macht Sinn: – Strahlung aktiviert das Immunsystem, und die depletion von Tregs sichergestellt, dass der Krebs war nicht in der Lage, um es auszuschalten.

„Wenn Sie gehen es nur durch wegnehmen Tregs, es gibt keine Effektor-T-Zellen. Sie brauchen etwas, zu erleuchten die Umgebung etwas zu begeistern und T-Effektor-Zellen, und in diesem Fall war die Rolle der Strahlung,“ Karam sagt.

Leider „haben Wir nicht eine gute, sichere Agenten beseitigen können Tregs sicher in den Menschen. Die Art, wie wir es tun, ist ein guter Weg, um zu verstehen, die Biologie, aber es ist nicht eine gute Strategie für Patienten,“ Karam sagt.

Das ist, wo die zweite Linie der Forschung kommt in. Sehen Sie, unabhängig von Karam Arbeit mit Strahlung und Tregs ist Ihre Arbeit mit einem Programm der aktiven in der frühen embryonalen Entwicklung, dass viele Krebsarten neu zu starten, um Ihr Wachstum. Genauer gesagt, ein „handshake“ zwischen EphB4 und ephrinB2 ist wesentliche Voraussetzung für die Neurogenese in der Entwicklung des Gehirns, aber die bisherige Arbeit hat gezeigt, dass EphB4 und/oder ephrinB2 hochreguliert, die in vielen Krebsarten einschließlich Kopf-und Hals -, und Bauchspeicheldrüsenkrebs.

„EphB4 wurde, studierte nicht nur im Krebs, sondern in eine Menge Krankheiten, wo das Immunsystem ist der Schlüssel. Im Krebs haben wir gezeigt, dass, wenn Sie hemmen die Interaktion zwischen EphB4 und ephrinB2, erhalten Sie eine Reduktion in der tumor-Wachstum—und wir eröffnen eine Studie an der CU Cancer Center mit einem Medikament, das hemmt die EphB4-ephrinB2-Interaktion. Aber wir wollten auch wissen, warum die Hemmung dieser Interaktion wirkt gegen Tumoren,“ Karam sagt.

Die Gruppe Papier vor kurzem veröffentlicht in der Zeitschrift Cancer Research mit dem ersten Autor Shilpa Bhatia, Ph. D., zeigt, dass die dramatische Folge des Aufhörens dieser Kommunikation zwischen EphB4 und ephrinB2 ist die Reduktion der T-regulatorischen Zellen.

„Es war insgesamt serendipity,“ Karam sagt. „In dieser Studie, wir haben wirklich keine Pläne, Blick auf Tregs. Viele Studien haben sich auf die Aktivierung der T-Effektor-Zellen. Aber wir fanden in unseren Modellen, dass, wenn wir aufgehört haben, EphB4-ephrinB2 Interaktion, es war nicht, dass wir mehr T-Effektor-Zellen, aber, dass das entfernen der Treg-suppressor-Zellen plötzlich aus der T-Effektor-Zellen in der Lage, wieder aktiver zu werden und Ihre Arbeit tun.“

„Beide Studien liefen parallel und wir passiert haben diese Kollision an der Stelle von Tregs,“ Karam sagt. „Das ist die Schönheit der Wissenschaft, man weiß nie, was man bekommt.“

In einer Dritten Studie, veröffentlicht in Clinical Cancer Research mit dem ersten Autor Shelby Lennon, BSc, der Gruppe getestet ephrinB2-Hemmung in den Modellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs, wo ephrinB2 expression ist seit langem bekannt, korrelieren mit schlechter Prognose. Die Zusammenarbeit mit mehreren beteiligten, einschließlich Dr. Kirk Hansen in der CU Cancer Center Massenspektrometrie Freigegebene Ressource, die Gruppe fand, dass ephrinB2-Hemmung führte zu weniger „Fibrose“ in diesen Tumoren, was bedeutet, dass die Tumoren wurden verpackt weniger dicht vernetzten Kollagenfasern—wie Zweige in einem Vogelnest—die gezeigt wurden, um die Pankreas-Tumoren weniger durchlässig für anti-Krebs-Medikamente, die weniger anfällig für das Immunsystem, und eher zu metastasieren.

„Was wir sahen, war eine signifikante Reduktion der Fibrose und eine Bemerkenswerte Verringerung in der Belastung durch Krankheit“ Karam sagt.

Oft werden neue anti-Krebs-Medikamente sind aufgebaut aus den „bottom-up“ oder „top-down“: Entweder sind viele Medikamente getestet, die gegen die Zellen in der Hoffnung auf die Entdeckung einer spezifischen Schwäche; oder entdecken Wissenschaftler eine bestimmte Schwäche und design eine Droge, es zu nutzen. Es ist, als wenn die aktuellen Studien geschehen auf Tregs aus beiden Richtungen. Erstens, in einem top-down-Ansatz, der nicht unbedingt davon abhängen, genau zu wissen, wie Sie arbeiten, die Anwesenheit von Tregs scheint zu helfen, Krebs zu widerstehen, Strahlentherapie; und zweitens, in einem bottom-up-Ansatz, so scheint es, dass die inhibierung der EphB4-ephrinB2 Achse hält diese Tregs in Schach.

„Es ist nur, wenn Sie wirklich verstehen, die grundlegende Biologie, die Mechanismen, wie die Dinge funktionieren, die Sie entwickeln können rationale Therapeutika gegen Krebs“, Karam sagt.