Ein halbes Jahrhundert der Forschung beleuchtet, wie die Zellen arbeiten, in Gesundheit, Krankheit

Als resident medical an der Washington University School of Medicine in St. Louis vor mehr als 50 Jahren, Stuart A. Kornfeld, MD, erhielt seinen ersten Forschungsbeitrag. Es war das Jahr 1966. Die endgültige keystone Abschnitt von der St. Louis Gateway Arch hatte vor kurzem geschweißt einrastet.

Kornfeld ist der Zuschuss aus dem National Cancer Institute (NCI) der Nationalen Institute der Gesundheit (NIH) — ermöglichte es ihm, sich auf einem aufstrebenden Gebiet der Studie, in der die Grundlagen für ein Verständnis der Zellen‘ Verhalten in Gesundheit und eine Reihe von verheerenden Erbkrankheiten. Er begann seine Studien in der Rolle, die die Glykoproteine — Zucker an Proteinen — spielen in, wie Zellen funktionieren, und ob die Zellen gesund sind, Krebs oder andere Krankheit Staaten.

Wenn Kornfeld begann seine lab, Biochemiker wusste, dass säugetier-Zellen beschichtet sind, mit Zucker-Molekülen, die an Proteine. Diese Beschichtung beobachtet worden ist, unter Elektronen-mikroskopen, aber fast nichts bekannt war über das, was es getan hat.

„Wir wussten, dass die Blutgruppen-Typen A, B und O sind bestimmt von Zucker auf der Oberfläche der roten Blutkörperchen,“ sagte Kornfeld, David C. und Betty Farrell Distinguished Professor für Medizin. “Der Unterschied zwischen Typ A und B ist ein einzelnes Zuckermolekül. Es schien mir, dass Zucker auf der Oberfläche von Zellen müssen weitere wichtige Rollen. Nur sehr wenige Menschen arbeiteten auf diese Frage, und ich dachte, es wäre ein weit offenes Gebiet zu erkunden in meinem Labor.“

In diesem Jahr, mehr als fünf Jahrzehnte nach Kornfeld begann seine Forschung, die NCI erneuert diese gewähren einmal mehr, indem Sie einfach mehr als $3,4 Millionen in den nächsten fünf Jahren weiter eintauchen in die Rollen der Glykoproteine in Zellen, enthüllt, wie Sie arbeiten richtig im Gesundheits-und gehen in die Irre, in Krankheit.

Nach Angaben des NCI, Kornfeld das gewähren der Unterstützung Glykoprotein Forschung ist die NCI längsten kontinuierlich Laufenden Forschung gewähren. Es ist eine R01 grant, der wohl das wichtigste Mittel-Motor Betankung der medizinischen Wissenschaft über das Land. Über diese Zeit, den Bereich der glykobiologie — die Studie von Ketten von Zucker und die Proteine, die Sie zu binden, einschließlich deren Strukturen und Funktionen aufgelöst und hat sich Aufschluss über fundamentale zelluläre Prozesse wie die Proteinfaltung, zelluläre Bewegung und Immunität.

„Ich möchte der NCI für Ihre Bereitschaft zu unterstützen, die Art von grundlegenden wissenschaftlichen Forschung, die wir tun“, sagt Kornfeld, der university’s hematology division. “Ohne Grundlagenforschung gibt es keine Möglichkeit, an der angewandten Forschung, die das Potenzial hat, Patienten zu helfen, in der Klinik. Einige wissen, aus unserem Labor und andere, bildet die Grundlage für neue Therapien für Patienten mit vererbten genetischen Erkrankungen. Wir freuen uns auf die Fortsetzung unserer Arbeit, helfen zu verstehen, die grundlegende Prozesse zugrunde, wie Zellen arbeiten, einschließlich, wie Sie Ihre Arbeitsweise schief gehen kann in der Krebs-und andere Erkrankungen.“

Im Laufe seiner 50-jährigen Forschung, Kornfeld lab produziert hat Papiere, die zu Klassikern geworden sind in dem Gebiet, darunter eine — co-Autor, seine Frau, Mitarbeiter und Kollegen der Washington University glykobiologie pioneer, Rosalind Hauk Kornfeld, PhD—, dass zitiert wurde, mehr als 4.200 mal und zählen. Die zwei led der Glykoprotein-Feld seit Jahrzehnten, co-authoring viele wegweisende Papiere vor Ihrem Tod im Jahr 2007.

Die Kornfelds‘ Arbeit wurde in der standard Edition enthalten Abschnitte der Biochemie Lehrbücher und führte zu einem neuen Verständnis von genetischen Erkrankungen genannt lysosomalen speicherkrankheiten, einschließlich, zum Beispiel, Gaucher-Krankheit, Pompe-Krankheit, einer mukolipidose und Tay Sachs. Lysosomen sind die Müll-Entsorgungen und recycling-Zentren der Zellen, wo die lysosomalen Enzyme verdauen Abfälle Moleküle und helfen, um loszuwerden, Viren und Bakterien. Obwohl die details unterscheiden sich in jedem Fall, alle lysosomale Speicher-Erkrankungen sind charakterisiert durch die schädliche Anhäufung von giftigen Abfällen in den Zellen. Die schweren Formen dieser Krankheiten sind oft fatal.

Kornfeld s Forschung konzentriert sich auf das Verständnis, wie Proteine verpackt sind, und transportiert durch die Zellen. Ein großer Teil des Geheimnisses beteiligt hat, zu entwirren, wie Zucker-Ketten sind und wie Sie Heften sich an Proteine. Zucker-Ketten dienen als eine Art Adressaufkleber, Regie Proteine in den rechten Teil der Zelle, so dass die protein-Maschinerie ist im rechten Platz zur rechten Zeit seine Arbeit zu tun. In einer mukolipidose, zum Beispiel, lysosomale Enzyme werden nicht richtig angesprochen, zu dem Lysosom, so dass Sie am Ende außerhalb des Lysosom, wo Sie nicht tun können, recycling und Bereinigung Arbeitsplätze, führt zu Abfall Aufbau. Schwere Formen der mukolipidose sind schließlich tödlich.

Die Aufdeckung der Einzelheiten der Verpackung und den Transport der lysosomalen Enzyme bei Kornfeld zu den bekanntesten Entdeckungen. Er und die Mitglieder seiner Labor beschrieben, wie wichtig lysosomale Enzyme transportiert werden, von wo Sie hergestellt werden, in die Zellen, wo Sie gebraucht werden, in den Lysosomen.

Obwohl Kornfeld schnell, um abzulenken Kredit an andere Labore für arbeiten, die Entwicklung von Behandlungen für bestimmte lysosomale speicherkrankheiten, dass die Arbeit nicht möglich gewesen wäre ohne seinem Labor die Forschung, die beschreibt, wie wichtig Enzyme Reise zum Lysosom über das, was genannt wird das mannose-6-Phosphat-Weg. Kornfeld und seine Kollegen gelegt, der die Arbeitsweise dieser Weg in eine klassische Reihe von Papieren veröffentlicht, die in den 1980er Jahren.

Kornfeld hat gestaunt, wie viel sich verändert hat über die Spannweite seiner Karriere. In den späten 1960er Jahren, ein Mitarbeiter-Wissenschaftlerin und arbeitet in einem typischen Labor könnte erwarten, ein Jahresgehalt von über $5.000. Aber die revolution in der Technologie vielleicht sogar noch enorm.

„Die Ausrüstung, die wir heute im Labor trägt fast keine ähnlichkeit mit dem, was wir hatten vor 50 Jahren“, sagte er. “Wir tun jetzt Dinge, die waren völlig unvorstellbar dann, wie die Fähigkeit zur Inaktivierung eines Gens. Als wir begannen, die Idee, einer Maus eine menschliche Krankheit durch die bewusste mutierend eines spezifischen Gens war science-fiction. Und ich würde sagen, dass die überwiegende Mehrheit der großen Entdeckungen geführt diese Arten von Förderungen mit Mitteln der NIH.“

Trotz dieser großen Veränderungen, Kornfeld betont, dass die Ziele, die Sie hatte, im Jahre 1966 sind im Grunde das gleiche heute: zur weiteren Aufklärung der Rolle von Glykoproteinen in der Zelle-Funktion.

„Ich war glücklich, geben Sie ein Feld, wenn es in den Kinderschuhen steckte und die Gelegenheit zu haben, um es zu sehen erweitern in ein Gebiet, die Auswirkungen auf nahezu jeden Aspekt der Biologie und, durch extension, Gesundheit und Krankheit“, sagte er. “Als wir anfingen, waren wir nicht einmal sicher, dass Proteine, die spezifisch für die Bindung von Zucker gab es in Säugetieren. Nicht nur, dass Sie existieren, Sie spielen grundlegende Rollen in alle möglichen biochemischen Prozesse, die erforderlich sind, um zu halten Menschen gesund. Obwohl unsere Arbeit ist sehr einfach, fast jeder Bereich, den wir untersucht haben, hat sich bewährt klinische Bedeutung haben. Keiner der Fortschritte, die ich beschrieben habe, eingetreten wäre ohne die großzügige Unterstützung des NCI. Es gibt noch viel zu lernen, und wir sind dankbar für Ihre anhaltende Unterstützung.“