Eine vorhandene Droge, die therapeutische Potenzial in der mitochondrialen Krankheit

Neue präklinische Ergebnisse aus dem umfangreichen Zell-und Tier-Studien deuten darauf hin, dass ein Medikament bereits für eine seltene Nierenerkrankung profitieren könnten Patienten mit einigen mitochondrialen Erkrankungen—komplexe Bedingungen mit schweren Energie-Mangel, für die kein nachweislich wirksame Behandlungen existieren. Zukunft der klinischen Forschung ist notwendig, um zu untersuchen, ob das Medikament, das cysteamine bitartrate, wird sinnvoll Wohle der Patienten.

„Wir fanden therapeutische Potenzial in der mitochondrialen Krankheit, basierend auf Beweise, die für die neuroprotektion, die in zwei verschiedenen Tiermodellen“, sagte Marni J. Falk, MD, am Children ‚ s Hospital of Philadelphia (CHOP), der Geschäftsführer der HACKEN ist Mitochondriale Medizin Frontier-Programm. „Allerdings haben wir auch gezeigt, dass dieses Medikament hat eine schmale therapeutische Fenster, auch kleine Erhöhungen der Dosierung waren giftig in verschiedenen Labortieren und menschlichen Zellen. Dies bedeutet, dass Dosierungen müssten sehr sorgfältig kontrolliert, ob cysteamine bitartrate schließlich wurden zu einer Präzision-Medizin-Therapie-option für Patienten mit mitochondrialer Erkrankung.“

Die Studie team veröffentlichte seine Ergebnisse Jan. 22, 2019 in Human Molecular Genetics.

Mitochondrien sind winzige Strukturen im menschlichen und tierischen Zellen, die Energie produzieren durch eine integrierte Reihe von chemischen Reaktionen, bekannt als der Atmungskette (RC). Mitochondrien enthalten Ihre eigene DNA, die sich deutlich von bekannten DNA im inneren einen Zellkern. Da pathogenen Varianten in über 350 verschiedenen Genen, die auf beiden nuklearen und mitochondrialen DNA-Genome sind jetzt allgemein als Ursache mitochondrialer Krankheiten, dieser Störungen sind sehr Komplex, in der Regel verursacht 16 oder mehr Symptome pro patient und betreffen mehrere Organe und Systeme.

Ein Großteil der Schäden in der mitochondrialen Erkrankungen stammt von oxidativem stress, in dem reaktive Moleküle stören die Energie erzeugenden Komponenten in der mitochondrialen RC. Antioxidativen verbindungen, die durch handeln zu verteidigen gegen diese freien Radikale, die möglicherweise bieten einen gewissen Schutz vor mitochondrialen Dysfunktionen.

Falk und Kollegen haben systematisch die Auswertung einer Vielzahl von Wirkstoff-Kandidaten in der Suche nach möglichen Behandlungen für mitochondriale RC-Krankheit. Sie fand vor kurzem, zum Beispiel, dass ein Antioxidans NAC genannt (kurz für N-Acetylcystein) zeigte ermutigende präklinische Ergebnisse in Tierstudien. Da cysteamine bitartrate, die derzeit von der FDA zugelassen zur Behandlung einer seltenen Nierenerkrankung genannt nephropathic cystinosis, wurde gedacht, um handeln auf biologische pathways ähnlich wie NAC, Falk team führten Ihre aktuellen präklinischen Studie.

„Wir testeten die Hypothese, dass cysteamine bitartrate würde erhöhen die Synthese von Glutathion, ein starkes Antioxidans Enzym, das Menschen und Tiere natürlich produzieren, fangen freie Radikale ab“, sagte Falk. „Erstaunlicherweise haben wir gelernt, dass cysteamine bitartrate nicht, in der Tat, Erhöhung der Gesamt-Glutathion-levels in unseren Experimenten. Allerdings fanden wir es hatten positive Auswirkungen auf die Gesundheit, die erscheinen, sind das Ergebnis verschiedener Mechanismen, als wir erwartet hatten.“

Die Forscher fanden eine faszinierende Reihe von unterschiedlichen Leistungen in den drei Modellen der mitochondriale Erkrankungen: human-patient-Zellen (Fibroblasten), mikroskopische Würmer (C. elegans) und mikroskopische Fisch (Zebrafisch). Cysteamine bitartrate bescheiden verbessert den mitochondrialen Stoffwechsel und Fortpflanzungsfähigkeit in worms, mit der Reduktion des oxidativen stress. In der Zebrafisch, das Medikament hätte mehr dramatische Vorteile, die Verhütung von Hirntod und neuromuskuläre defekte, die verursacht wurden durch mitochondriale RC Dysfunktion.

In der humanen Fibroblasten-Zellen von Patienten mit mitochondrialer Erkrankung, erhöhte das Medikament die Zellen Elastizität und die Fähigkeit zu überleben, wenn unterzogen, um die chemischen Stressoren. „Insgesamt hat die Behandlung Auswirkungen beobachteten wir sowohl in Zell-und Tier-Modelle der mitochondrialen RC Krankheit vorschlagen, dass cysteamine bitartrate könnte das Potenzial haben, zu verbessern die Allgemeine Gesundheit und stress-Stabilität in menschlichen Patienten,“ sagte Falk. „Identifizieren Sie die richtigen Arten von antioxidativen Behandlungen in der richtigen Dosierung möglicherweise neuroprotektive, potenziell verhindern metabolische Schlaganfälle, die Häufig auftreten, wenn Patienten mit mitochondrialer Erkrankung gestresst sind durch eine Infektion oder andere Risikofaktoren.“

Falk darauf hingewiesen, dass Patienten und Ihre Familien sollten nicht selbst verschreiben Antioxidantien für mitochondriale Erkrankungen, da die sichere und wirksame Dosierungen und geeignete Verwendungen, die speziell für verschiedene mitochondriale Erkrankungen Patienten-Ergebnisse sind noch nicht bestimmt werden. In dieser aktuellen Studie, alle potentiellen Vorteile beobachtet in Zellen und Tieren erfolgte bei niedrigen Konzentrationen, mit klaren Toxizität bei höheren Dosen.

„Nun, die präklinische Evidenz nimmt zu, die Unterstützung, das Potenzial der antioxidativen Therapien Objektiv zu profitieren Allgemeine Gesundheit in der Einstellung von RC-Krankheit, bessere klinische tests sind nötig, um zu evaluieren, die antioxidative Ebenen und antioxidativen Enzym-Aktivitäten, sowie die mitochondriale Funktion und klinische Ergebnisse bei Patienten, die eine antioxidative Therapie“, sagte Falk.