Experimentelle Therapie bieten Hoffnung für seltene genetische Erkrankungen

Forscher am Massachusetts General Hospital (MGH) haben eine neue Methode entwickelt, um Probleme zu lindern, verursacht durch dysfunktionale Mitochondrien, das sind die „Kraftpakete“, die die Produktion von Energie in den Zellen. Ihre Entdeckung berichten Sie in der Fachzeitschrift Nature Biotechnology am Januar 13, könnte zu eine neue Behandlung für seltene Krankheiten, verursacht durch einen „Defekten“, die Mitochondrien, könnte aber auch verwendet werden, um die Entwicklung neuartiger Therapien für mehr gemeinsame Alters-assoziierten Erkrankungen.

Alle Zellen haben Mitochondrien. „Mitochondrien nehmen Sie Elektronen aus der Nahrung, die wir Essen, und übertragen Sie Sie auf Sauerstoff“, erklärt Vamsi Mootha, MD, Studienleiter in der Abteilung für Molekulare Biologie an MGH und leitende Autor des Nature Biotechnology Papier. Mootha vergleicht diesen Prozess ein Fluss fließt den Berg hinunter, mit Wasser-Räder und nutzen die Strömung, um Energie zu produzieren.

Jedoch, mitochondriale Erkrankungen wirken wie ein Damm durch die Blockierung dieser glatten fließen und verursacht eine Massenkarambolage von Elektronen, auch bekannt als redox-Ungleichgewicht, und blockiert lebenswichtige Chemische Reaktionen im inneren der Zelle. „Wir denken Toxizität kommt von der Tatsache, dass das ‚Wasserrad‘ ist nicht mehr zu Spinnen“, sagt Mootha. Die überschüssigen Elektronen schließlich verschütten in den Blutkreislauf in form von Laktat, ein Molekül, das dient als marker für die Krankheit auftreten innerhalb der Zellen.

Fehlfunktion der Mitochondrien verursacht mehr als 300 seltenen genetischen Erkrankungen, wie dem Leigh-Syndrom (eine lähmende neurologische Krankheit, die präsentieren können früh in der kindheit) und MELAS (verursacht Muskelschwäche, diabetes und Schlaganfälle, die mit Beginn der Regel vor dem Alter von 40 Jahren). Jedoch einen allmählichen Rückgang der mitochondrialen Funktion tritt auch bei der Parkinson ‚ schen Krankheit und anderer häufiger Erkrankungen. „Sogar das Altern selbst, nicht Krankheit, ist verbunden mit einem Rückgang der mitochondrialen Aktivität“, sagt Mootha.

Um das problem zu lösen, Mootha und seine Kollegen erstellt ein synthetisches Enzym (genannt LOXCAT) durch die Kombination von zwei bakterielle Proteine, Laktat-oxidase (LOX) und Katalase (CAT). Sein team Hinzugefügt LOXCAT zu einem medium von kultivierten menschlichen Zellen mit Defekten Mitochondrien und festgestellt, dass das künstliche Enzym wandelt Laktat zu Pyruvat, die in Zellen eindringt und nimmt die Elektronen, die Entlastung des pile-up. Pyruvat wiederum wandelt auf Laktat, die aus der Zelle ausgeschleust. LOXCAT rekonvertiten die Laktat zu Pyruvat, welches dann beginnt der Prozess von neuem, die Schaffung eines Zyklus.

„Unsere neue therapeutische Ziele direkt zirkulierende Laktat als ein Mittel, die sichere Abfuhr von überschüssigen Elektronen. Redox-Gleichgewicht wird wieder hergestellt und der Fluss im inneren der Zelle fortgesetzt wird“, sagt Mootha. „Was ist konzeptionell neu ist, dass unsere enzyme nicht haben, um die Zelle—es funktioniert auf die ankommenden und austretenden Chemikalien zum Wohle der Zelle das Innenleben.“

Mootha stellt fest, dass mehr Ingenieure noch zu tun bleibt, bevor LOXCAT ist bereit für die Erprobung am Menschen. Aber er fühlt sich dieser Forschung, die finanziert wurde von der Marriott-Stiftung, könnte eine tiefgreifende Wirkung. „Recht jetzt, wir haben sehr wenige, wenn überhaupt, der Umgang mit den Folgen der mitochondrialen Dysfunktion“, sagt Mootha. „Dieser neuartige Ansatz wird möglicherweise helfen, eine Menge von verschiedenen genetischen Erkrankungen, deren gemeinsames endgültige Endpunkt ist die redox-Ungleichgewicht.“