Forschung zeigt, potentielle therapeutische Ziel für Amyotrophe Lateralsklerose

Die Forschung, geführt von Stammzellen-Wissenschaftler an der Harvard University weist auf eine potentielle neue biomarker und drug target für die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), eine neurologische Krankheit, die äußerst schwer zu diagnostizieren und zu behandeln. Veröffentlicht in Nature Neuroscience, die Studie verwendete Stammzellen Modelle der menschlichen motorischen Neuronen zu offenbaren, die gen STMN2 als eine potentielle therapeutische Ziel, ein Beweis für den Wert dieser menschlichen Stammzellen-model-Ansatz in der Arzneimittelforschung.

Diagnose und Behandlung ALS

Patienten mit ALS Erfahrung der Verlust von Motoneuronen und der progressiven Paralyse. Folgenden eine lange diagnostische Reise, können Sie überleben bis zu fünf Jahren. Zwei ALS Medikamente wurden genehmigt durch die US Food and Drug Administration (FDA), aber Sie handeln nur zu verlangsamen die Krankheit.

Zusätzlich zu einer Heilung—oder sogar eine Behandlung, die wirksam für mehr ALS-Patienten einen robusten test für ALS ist auch bitter nötig. Damit das geschehen kann, müssen die Wissenschaftler finden einen zuverlässigen biomarker für die Krankheit.

TDP-43 -: ein Markenzeichen von ALS

Vor rund 10 Jahren fanden Wissenschaftler heraus Aggregate eines proteins namens TDP-43 in der post-mortem-Neuronen von ALS-Patienten. Dieses protein sollte in den Zellkern dieser Neuronen, sondern es wurde gespült, und der Aufbau in das Zytoplasma.

Klar, einige der Gene, die bei der Arbeit in der Abfall-Beseitigung-system von Nervenzellen (der Proteasom genannt wird) waren die Interaktion mit TDP-43 in einer Weise, die led auf der ALS. Aber welche Gene sind beteiligt, und was Sie tun, wurde nicht bekannt.

Das gen kodiert für TDP-43 kann, mutiert zum auslösen ALS. Es wird an zukünftige Generationen weitergegeben, die dann zu entwickeln, die entweder ALS oder, in einigen Fällen, frontotemporale Demenz (FTD). Seit TDP-43 Aggregate wurden entdeckt, in der ALS-Patienten, Sie sind gut bekannt als ein Merkmal der Krankheit.

Was die Forscher getan

TDP-43 ist eines von vielen Proteinen, bindet an RNA, die verantwortlich ist für die übertragung der genetischen information und die übersetzung in eine prägnante Rezept für ein bestimmtes protein, zum Beispiel Teil einer wachsenden Nervenzelle.

Die Forscher dargelegt, um zu identifizieren, für die erste Zeit, alle möglichen Arten von RNA, reguliert durch die TDP-43 protein im Zusammenhang mit menschlichen Neuronen. Bis jetzt haben Studien wie dieser wurden nur durchgeführt bei Mäusen und Krebs-Zell-Linien.

Dann sahen Sie sich an, was passiert ist, um jedes gen, wenn Sie manipuliert TDP-43.

Was Sie fanden,

Die Forscher verringert die Höhe des TDP-43 protein im menschlichen Stammzellen abgeleiteten motorneuronen. Dann, mit Hilfe der RNA-Sequenzierung analysierten Sie, wie die gen-expression verändert in diesen Zellen.

Unter den tausend oder so Gene, die geändert, wenn TDP-43 manipuliert wurde, Stand eine aus: Stathmin2 (STMN2), ein gen, das wichtig ist in neuronalen auswachsen und Reparatur. STMN2 geändert konsequent Schritt für Schritt mit TDP-43.

„Einmal hatten wir eine Verbindung zwischen dem TDP-43 und der Verlust der anderen wichtigen gen, STMN2, wir konnten sehen, wie ein motor neuron kann beginnen zu Versagen, ALS,“ sagte Joseph, „Klim“, postdoctoral fellow in der Harvard-Abteilung für Stammzell-und Regenerative Biologie (HSCRB).

„Mit der Entdeckung, dass unsere menschlichen Stammzellen Modell vorhergesagt hatte, genau das, was geschehen war, in Patienten, Joe ging auf um zu testen, in diesem system, ob die Festsetzung Stathmin2 retten konnte der motor neuron degeneration in unsere Schale, verursacht durch störenden TDP-43. In einer wunderschönen Reihe von Experimenten, die ich glauben, geben große Hoffnung für die Patienten, er ging auf, um zu zeigen, das war genau der Fall: die Rettung expression von Stathmin2 gerettet motor neuron Wachstum“, sagte Kevin Eggan, Professor für Stammzell-und Regenerative Biologie an der Harvard-Universität.

Der Täter

Die Forscher beobachteten, dass ohne TDP-43, STMN2’s perfekt Lesen protein-machen-Anweisungen in Unsinn machen.

„Wir haben entdeckt, dass, wenn TDP-43-Ebenen abgebaut werden in den Zellkern, ein kryptisches exon ist gespleißt in STMN2 messenger-RNA. Grundsätzlich löscht seine Anweisungen für die Herstellung von funktionellen protein“, erklärte Klim. „Es wird unmöglich für STMN2 zu erstellen, die eine wichtige Komponente für die Reparatur oder den Anbau motor neuron-neuriten.“

Doppel – und dreifach-überprüfung

Der nächste Schritt war, um zu sehen, ob Ihre Erkenntnisse reflektiert, die Wirklichkeit des Patienten in der Biologie. Sie erhalten Daten aus RNA-Sequenzierung Studien, die post-mortem-Proben von ALS-Patienten. Diese seltene datasets, verglichen mit den Kontrollen, hallten die Teams ursprünglichen Ergebnisse in human stem cell Modelle. Die Daten von ALS-Patienten, Rückenmark zugeordnet kryptisches exon, aber Daten aus den Steuerelementen nicht.

Luis Williams, Q-State-Biosciences, dessen Ph. D. these in HSCRB war der erste große Schritt in diese Studie, Hinzugefügt, „Denn wir hatten pluripotenten Stammzellen menschlichen Ursprungs, konnten wir die Zellen in einer Schale, die relevant sind, um ALS und die Untersuchung dieses sehr spezifische problem in den richtigen Kontext: mit einem menschlichen Genom und alle, die genetischen Faktoren, die Regulierung der motorischen Nervenzellen.“

Warum es wichtig ist