Neuronen‘ Energie Organellen vor Beschädigungen geschützt verknüpft, ALS, Alzheimer

Eine anspruchsvolle neue screening-Plattform entwickelt durch Wissenschaftler an Scripps-Forschung, ermöglicht es Ihnen, entdecken Sie eine Reihe von Drogen-ähnliche verbindungen, einschließlich eine Zutat gefunden in Halsschmerzen Lutschtabletten, die können kraftvoll schützen Gehirnzellen vor gefährlichen Spannungen gefunden, die bei Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen.

Die screening-Plattform, beschrieben in einem Papier in Wissenschaft Fortschritte, können die Forscher zum ersten mal zu schnell testen „Bibliotheken“ von tausenden von Molekülen zu finden, die bieten umfassenden Schutz für Mitochondrien in Neuronen. Mitochondrien sind winzige Sauerstoff-Reaktoren, die Versorgung der Zellen mit den meisten Ihrer Energie. Sie sind besonders wichtig für die Gesundheit und das überleben von Neuronen. Mitochondriale Schäden wird zunehmend anerkannt als ein wesentlicher Faktor, und in einigen Fällen eine Ursache für Erkrankungen der neuronalen degeneration wie Alzheimer, Parkinson und ALS.

Der Wissenschaftler, der in einer ersten demonstration Ihrer Plattform, verwendet es, um schnell Bildschirm eine Bibliothek von 2.400 verbindungen, aus denen Sie fanden mehr als ein Dutzend, die zu steigern, die Gesundheit der neuronalen Mitochondrien und bieten umfassenden Schutz gegen überbeanspruchung gefunden bei neurodegenerativen Erkrankungen.

Die Forscher jetzt testen der stärkste von diesen Mitochondrien-Protektoren in Tiermodellen der Alzheimer-Krankheit, Amyotrophe laterale Sklerose und anderen Krankheiten, mit dem Ziel, die Entwicklung eines oder mehrerer in neue Drogen.

„Es wurde noch nicht darauf hingewiesen, in der die Suche nach wirksamen Therapeutika, aber die mitochondriale Fehler ist ein feature von vielen neurodegenerativen Erkrankungen und etwas, das korrigiert werden muss, wenn die Neuronen sind, um zu überleben“, sagt Studienleiter Ronald Davis, Ph. D., professor in der Abteilung für Neurowissenschaften am Scripps Research. „Also, ich bin ein großer Anhänger, dass die Suche nach Mitochondrien-Schutz-Moleküle ist der Weg zu gehen gegen diese Krankheiten.“

Wissenschaftler in früheren Studien entwickelt haben Bildschirme für Moleküle, die Verbesserung der mitochondrialen Funktion, aber nur eine Fokussierung auf die Mitochondrien in den Zellen von außerhalb des Gehirns. Ein screening-system, dass Maßnahmen, die die Gesundheit der Mitochondrien in Reifen Neuronen erfordert die Kulturen solcher Neuronen, die sind relativ schwierig zu halten—zum Teil, weil Sie nicht teilen, um neue Neuronen. Davis war jedoch davon überzeugt, dass nur diese schwieriger Ansatz, die anderen, darunter Pharma-Forscher vermieden haben, würde es ermöglichen, die Entdeckung von verbindungen, die schützen Gehirnzellen durch den Schutz Ihrer Mitochondrien.

Das screening-system entwickelt, das von Davis und sein team verwendet kultivierten Neuronen aus Maus-Gehirn in die Mitochondrien gekennzeichnet sind, mit fluoreszierenden tags. Anspruchsvolle Mikroskop imaging-und semi-automatisierte Bildanalyse ermöglicht es den Forschern, um schnell aufnehmen mitochondrialen zahlen, Formen und andere sichtbare Marker der Gesundheit in den Neuronen vor und nach der Exposition gegenüber verschiedenen Substanzen.

In einem ersten test, das team gefunden, dass die verbindungen mit dem berichteten nutzen für die Mitochondrien in anderen Zelltypen hatte keine positive Wirkung für die Mitochondrien in den Nervenzellen. Die Forscher gesiebt, Ihre Bibliothek von 2.400 verbindungen, die enthalten viele bestehende Droge verbindungen, und gefunden 149 mit erheblichen positiven Effekten auf neuronale Mitochondrien.

Mit weiteren tests die Wissenschaftler winnowed diese „hits“ auf eine wesentlich kleinere Zahl, und fand einige, die könnten robust schützen Maus neuron Mitochondrien von drei betont, die bekannt, um Schaden von Mitochondrien bei der Alzheimer-Demenz: klein, giftig Cluster des amyloid-beta-protein; der neurotransmitter Glutamat, das kann erregen Nervenzellen zu Tode; und-Peroxid, ein sehr reaktives Molekül, das freigegeben werden können, von beschädigten Mitochondrien und gehen Sie zum Schaden der gesunden Mitochondrien.

Die verbindungen mit positiven Auswirkungen geschützt, die neuronalen Mitochondrien in mancher Hinsicht mehr als andere, und offenbar arbeitete über eine Vielzahl von biologischen Mechanismen. Zum Beispiel, dyclonine, eine Betäubung ist in manchen wund-Kehle-Produkte, geschützt von kultivierten Neuronen gegen Glutamat-und Wasserstoffperoxid-Toxizität. Dyclonine erhöht auch die Energie, die Produktion von gesunden Mitochondrien sowie die Aktivität Ihrer host-Neuronen Synapsen—Verbindung Punkte, die zu anderen Neuronen. Dyclonine schien so vielversprechend, dass die Forscher es in die Wasser-Versorgung von lebenden Mäusen, und immer wieder Beweise dafür gefunden, dass es kraftvoll verstärkt die Gesundheit der Mitochondrien, in der Tiere, Gehirne.

„Es bleibt ein Rätsel, warum dyclonine und andere lokale Betäubungsmittel haben solche Auswirkungen auf Mitochondrien in Nervenzellen—wir sicherlich nicht erwarten das“, sagt Davis. „Aber die verbindungen, die wir identifiziert uns starke Hoffnung, dass wir sehen positive Auswirkungen, wenn wir testen Sie in Tiermodellen für bestimmte neurodegenerative Erkrankungen, wie wir jetzt tun.“