Überraschende Umkehrung, finden Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler einen zellulären Prozess, der Stoppt den Krebs, bevor es beginnt

Gerade als Kunststoff-Tipps schützen Sie die enden der Schnürsenkel und hält Sie, ausfransen, wenn wir einen Gleichstand, molekulare Tipps genannt Telomere schützen die enden der Chromosomen und halten Sie Sie aus, fusing, wenn die Zellen ständig teilen und duplizieren Ihrer DNA. Aber verlieren, während die Kunststoff-Tipps können führen zu chaotisch Schnürsenkel, Telomer-Verlust zu Krebs führen können.

Salk-Institut Wissenschaftler die Untersuchung der Beziehung von telomeren zu Krebs machten eine überraschende Entdeckung: einen zellulären recycling-Prozess, der als autophagie—in der Regel gedacht als ein überlebens—Mechanismus tatsächlich fördert den Tod der Zellen, wodurch verhindert wird, Krebs-initiation.

Die Arbeit, erschienen in der Zeitschrift Natur am Januar 23, 2019, zeigt die autophagie eine völlig neuartige tumor-unterdrückende Weg und legt nahe, dass Behandlungen, die den Prozess blockieren, in dem bemühen zur Eindämmung der Krebs möglicherweise unabsichtlich fördern sehr früh auf.

„Diese Ergebnisse waren völlig überraschend“, sagt Jan Karlseder, professor am Salk Molekular-und Zellbiologie Labor-und der senior-Autor des Papiers. „Es gibt viele checkpoints, die verhindern, dass Zellen sich aus der Division außer Kontrolle und immer bösartig, aber wir nicht erwarten, dass die autophagie einer von Ihnen zu sein.“

Jedes mal duplizieren Zellen Ihre DNA zu teilen und zu wachsen, Ihre Telomere ein wenig kürzer. Sobald die Telomere so kurz, dass Sie nicht mehr effektiv schützen die Chromosomen, Zellen ein signal zu stoppen geteilt dauerhaft. Aber manchmal, aufgrund der Krebs verursachenden Viren oder andere Faktoren, die Zellen bekommen nicht die Nachricht und halten Sie auf der Teilung. Mit gefährlich kurze oder fehlende Telomere, in den Zellen in einen Zustand namens Krise, in die die ungeschützte Chromosomen verschmelzen können und dysfunktional—ein Markenzeichen von einigen Krebsarten.

Karlseder das team wollte um besser zu verstehen, Krisen—sowohl wegen der Krise führt oft in weit verbreiteten Zelltod, der verhindert, dass präkanzerösen Zellen weiter zu ausgewachsenen Krebs, und weil der zugrunde liegende Mechanismus vorteilhaft Zelltod ist nicht gut verstanden.

„Viele Forscher davon ausgegangen, Zelltod in der Krise erfolgt durch Apoptose, die autophagie ist eine von zwei Arten von programmierten Zelltod“, sagt Joe Nassour, ein postdoctoral fellow in der Karlseder lab und das Papier der erste Autor. „Aber es war niemand Experimente machen, um herauszufinden, ob das wirklich der Fall ist.“

Zu untersuchen Krise und der Zelltod, das normalerweise entsteht, Karlseder und Nassour verwendet gesunde menschliche Zellen eine Reihe von Experimenten, in denen Sie im Vergleich normal wachsenden Zellen mit Zellen, die Sie Zwang in die Krise. Durch die Deaktivierung verschiedene wachstumshemmende Gene (auch bekannt als tumor-suppressor-Gene), die Ihre Gruppe aktiviert, die Zellen zu replizieren, die mit Hingabe, Ihre Telomere kürzer und kürzer in den Prozess.

Zu wissen, welche Art von Zelltod verantwortlich war für den major die-off in der Krise, Sie untersucht die morphologischen und biochemischen Markern der beiden Apoptose und die autophagie. Obwohl beide Mechanismen, die verantwortlich waren für eine kleine Anzahl von Zellen sterben in der Regel das Wachstum der Zellen, die autophagie, war bei weitem der dominante Mechanismus der Zelltod in der Gruppe, in der Krise, wo viele mehr Zellen starben.

Die Forscher dann untersucht, was passiert, wenn Sie verhindert autophagie in der Krise-Zellen. Die Ergebnisse waren verblüffend: ohne Zelltod über die autophagie, um Sie zu stoppen, werden die Zellen repliziert unermüdlich. Darüber hinaus, wenn das team untersuchte diese Zellen-Chromosomen, Sie waren verschmolzen und entstellt, was darauf hinweist, dass schwere DNA-Schäden von der Art gesehen, in Krebszellen ausgeführt wurde, und enthüllt die autophagie eine wichtige frühe Krebs-unterdrückende Mechanismus.

Endlich, das team getestet, was passiert, wenn Sie induzierte bestimmte Arten von DNA-Schäden in den normalen Zellen, die entweder an den enden der Chromosomen (über die Telomer-Verlust) oder auf Regionen in der Mitte. Zellen mit Telomer-Verlust aktiviert die autophagie, während die Zellen mit DNA-Schäden andere chromosomale Regionen aktiviert, die Apoptose. Dies zeigt, dass die Apoptose nicht der einzige Mechanismus zu zerstören Zellen, die möglicherweise präkanzerösen aufgrund von DNA-Schäden und, dass es ein cross-talk zwischen Telomere und die autophagie.

Die Arbeit zeigt, dass, eher als ein Mechanismus, der nicht genehmigten Brennstoffe das Wachstum von Krebszellen (durch Ausschlachten anderer Zellen zu recyceln, Rohstoffe), die autophagie ist tatsächlich eine Absicherung gegen ein solches Wachstum. Ohne autophagie, Zellen, verlieren andere Sicherheitsmaßnahmen, wie beispielsweise tumor-unterdrückenden Genen, Voraus, um eine Krise Zustand der unkontrollierten Wachstum, grassierende DNA-Schäden—und oft Krebs. (Einmal Krebs hat begonnen, die Blockierung von autophagie kann immer noch gültige Strategie der „hungernden“ ein tumor, eine 2015-Studie von Salk Professor Reuben Shaw, ein Mitverfasser auf dem aktuellen Papier, entdeckt.)

Karlseder, wer hält die Donald und Darlene Shiley Chair, fügt hinzu: „Diese Arbeit ist spannend, denn er steht für so viele völlig neuartige Entdeckungen. Wir wussten nicht, war es möglich für die Zellen, um zu überleben die Krise; wir wussten nicht, autophagie beteiligt ist, mit dem Zelltod in der Krise; wir wussten natürlich nicht, wie die autophagie verhindert, dass die Anhäufung von genetischen Schäden. Dies eröffnet ein komplett neues Feld der Forschung, die wir eifrig sind, zu verfolgen.“