Unerwartete Verbindung zwischen insulin rezeptor und gen-Ausdruck öffnet neue Türen für insulin-related disease research

Die Entdeckung von insulin in den 1920er Jahren markierte den Durchbruch in der fast 3.500 Jahre langen Geheimnis von diabetes, eine Krankheit, erstmals beschrieben in der alten ägyptischen papyruses. Bis zu seiner Entdeckung, die ärzte gekämpft, um zu erklären, wie sich Symptome wie zuckerhaltige Urin, ständiger Durst und häufiges Wasserlassen führen kann zu Beschwerden reichen von Erblindung und Nervenschäden zu Koma und Tod.

Im Laufe des vergangenen Jahrhunderts haben Wissenschaftler detailliert die Hormon zentrale Rolle als regulator des Blutzuckers, zugeordnet seine Zell-Signalwege und begründete Ihr Engagement in der diabetes-und eine beeindruckende Reihe von anderen chronischen Zuständen, einschließlich neurodegeneration, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs.

Noch sind viele Aspekte der insulin-Signaltransduktion noch unklar sind, insbesondere Ihre langfristigen Auswirkungen auf die Zellen, und es gibt derzeit keine wirksame Heilmittel für Hunderte von Millionen Menschen weltweit Leben mit diabetes.

Jetzt haben Forscher von der Harvard Medical School gemacht haben, wesentliche neue Einblicke in das molekulare Verhalten von insulin. Reporting online in Zell am April 4, Sie beschreiben einen unerwarteten Mechanismus, durch den insulin-Trigger änderungen in der expression von tausenden von Genen im gesamten Genom.

Ihre Analysen zeigen, dass die insulin-rezeptor—protein-komplexen an der Zelloberfläche—physisch transportiert, um den Zellkern nach der es erkennt und bindet insulin. Dort angekommen, hilft es, initiieren die expression von Genen, die in den insulin-Verwandte Funktionen und Krankheiten. Dieser Prozess beeinträchtigt wurde bei Mäusen mit Insulinresistenz.

Die Ergebnisse skizzieren, die Menge der möglichen therapeutischen Ziele für die insulin-verwandten Krankheiten und stellen Sie eine Breite Palette von zukünftigen Wege der Forschung über die insulin-Signaltransduktion, einschließlich möglicher Hinweise auf den zugrunde liegenden biologischen Mechanismen, die eine Differenzierung von Typ 1 und Typ-2-diabetes.

„Unsere Ergebnisse öffnen die Tür für ein neues Feld der Studie auf die insulin-rezeptor, eine Bemerkenswerte protein-Komplex exprimiert in fast allen Zellen und Verwicklung in die wichtigsten chronischen Krankheiten, die sich auf Hunderte von Millionen von Menschen“, sagte senior Studie Autor John Flanagan, professor für Zellbiologie an der HMS.

„Das Verständnis der grundlegenden Mechanismen, wie Zellen funktionieren, können uns helfen, die Entwicklung neuer Medikamente oder die Verbesserung bestehender und die insulin-rezeptor hat sicherlich Potenzial für enormen Renditen auf Investitionen,“ Flanagan Hinzugefügt.

Produziert von spezialisierten Zellen in der Bauchspeicheldrüse, das Hormon insulin dient als Haupt-signal zu den Zellen absorbieren Glukose aus dem Blut und beginnen, die Produktion und den Stoffwechsel von Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen. Dieser Prozess ist essentiell für die normale Zellfunktion, Wachstum und Nährstoff-Speicherung.

Störungen im insulin-signaling geben Anlass zu einer Reihe von schweren chronischen Krankheiten. Bei Typ-1-diabetes werden Zellen der Bauchspeicheldrüse nicht genug insulin, und Typ-2-diabetes—die weitaus häufigste form der Erkrankung—Zellen werden resistent gegen insulin. Ohne die richtige insulin-Signal, Glukose sammelt sich im Blut, wo es Schäden Gewebe und Organe. Insulinresistenz wurde auch eine Rolle bei neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson, und übermäßige insulin-Signal trägt zu einer Vielzahl von Krebserkrankungen.

Seltsame Bettgenossen

Flanagan und Kollegen waren weitgehend daran interessiert, zu untersuchen, wie Rezeptoren an der Zelloberfläche kommunizieren mit dem inneren einer Zelle und durchgeführt Bildschirme zu identifizieren Proteine, die im Zusammenhang mit der insulin-rezeptor.

Ihre Experimente vorgeschlagen, dass einer der prominentesten solcher Proteine, RNA-polymerase, ein Enzym verantwortlich für die Transkription der DNA in RNA—der erste Schritt in der Genexpression.

Dies war unerwartet, sagte Flanagan, weil die RNA-polymerase-Funktionen in den Kern einer Zelle—weit Weg von der Oberfläche der Zelle, wo die insulin-rezeptor befindet. Zusätzliche Analysen ergaben eine unerwartete Erklärung.

Das team fand heraus, dass nach der insulin-rezeptor-bindet insulin, es ist physisch Transport von der Zelloberfläche zum Zellkern über einen noch unbekannten Mechanismus. Dort bindet es an die RNA-polymerase auf chromatin—protein-DNA-Komplex, die Zellen verwenden, um zu speichern Ihre Genome.

Eine Genom-weite Suche ergab rund 4.000 genomische Regionen, in denen der insulin-rezeptor gebunden mit einem Grad der Spezifität, die im wesentlichen macht Zufall unmöglich. Die markante Mehrheit dieser Websites wurden bei Promoter—DNA-Sequenzen, die Einleitung der expression von Genen.

Ein hoher Anteil der gezielten Gene waren in insulin-verwandten Funktionen, insbesondere die Synthese und Speicherung von Lipiden und Proteinen. Bestimmte Untergruppen von Genen zu sein schien einzigartig zu verschiedenen Gewebe-Arten. Die Analysen identifizierten ebenfalls zahlreiche krankheitsrelevante Gene, darunter auch solche, die verbunden mit diabetes, Krebs und neurodegeneration.

Lipid-paradox

Counterintuitively, fanden die Forscher das insulin-rezeptor, der nicht gezielt Gene, die in den Kohlenhydrat-Stoffwechsel, eines der primären Funktionen von insulin-Signal.

Dies war eine interessante Folge, die für viele Gründe, Flanagan sagte, vor allem, weil die beobachteten Unterschiede zwischen den zwei wichtigsten Formen des diabetes. Beide Arten betreffen Probleme mit Kohlenhydrat-Synthese und-Speicherung. Allerdings, wenn Sie unbehandelt, Patienten mit Typ-1-diabetes, Gewicht zu verlieren, während Typ-2-diabetes ist mit Adipositas assoziiert.

„Die übermäßige lipid storage gesehen, bei Typ-2-diabetes im Vergleich mit Typ-1-ist ein bisschen paradox, weil gestörten insulin-Signal sollte dazu führen, dass Probleme sowohl mit lipid-Synthese und-Speicherung in den beiden Bedingungen“, sagte er.

„Die Entdeckung, dass die Gene stromabwärts von dem Pfad, den wir identifiziert sind eingebunden in den Stoffwechsel von Lipiden, nicht aber den Kohlenhydrat-Stoffwechsel möglicherweise gibt uns ein Fenster in diese differenzierte Wirkung zwischen Kohlenhydrat-und lipid -,“ Flanagan sagte. „Aber wir wissen nicht, bis wir führen Sie weitere Experimente.“

Neue Wege

Die Forscher machten eine Reihe von anderen Einsichten, wie der insulin-rezeptor-Gene reguliert.

Sie identifizierten mehrere weitere Proteine, die eine Rolle spielen in diesem Prozess. Ein besonderes Interesse wurde HCF-1 (host cell factor-1), die sich in alle Zellen und ist beteiligt an der Regulierung von Zellzyklus und Wachstum. Es scheint, spielen Sie eine kritische Rolle bei der Rekrutierung der insulin-Rezeptoren und andere Proteine in der Lage einen promotor zu initiieren gen-Aktivierung.

Das team untersuchte auch die Auswirkungen der Insulinresistenz auf diesem Weg. Das geben den Mäusen Glukose auslösen, ein Anstieg im Blut insulin führte zu einer Erhöhung der insulin-rezeptor-chromatin-Bindung. Mäuse mit insulin-Resistenz, jedoch zeigte die 30-fache Reduktion in der rezeptor-chromatin-Bindung, eine Beobachtung, die nahelegt, dass eine hohe Sensibilität für insulin-Resistenz.

Während die insulin-rezeptor wurde intensiv für Jahrzehnte, diese Ergebnisse stellen einen neuen Weg für die insulin-Signal-Funktion und Aufschluss über mögliche Mechanismen für die langfristige Wirkung von insulin im Körper.

Faszinierend, wie weit zurück wie den 1970er Jahren die Wissenschaftler Hinweise, die der insulin-rezeptor und den anderen Mitgliedern der gleichen Klasse von Zelloberflächen-Rezeptoren, bekannt als rezeptor-Tyrosin-Kinasen können in den Zellkern. Diese Beobachtungen blieb schlecht verstanden, und der Prozess hinter Ihnen, niemals vollständig beschrieben.

Die Identifizierung dieser Weg eröffnet neue Möglichkeiten in der Untersuchung der insulin-rezeptor und andere Mitglieder der gleichen rezeptor-Familie, die die Funktion von Taste „on“ oder „off“ – Schalter für eine Vielzahl wichtiger zellulärer Prozesse.

„Wir waren überrascht, zu finden, wie starkes Indiz, dass die gesamte insulin-rezeptor-Komplex bewegt sich um den Kern, und wir waren anfangs sehr skeptisch,“ Flanagan sagte. „Wir wissen immer noch nicht, wie genau dies passiert, aber wir haben niedergerungen, die details zu viel von diesem Prozess auf einem genomweiten Maßstab.“